Artikel zur Langlebigkeit

Karma, Karma, Karma Cholesterin: 25-Hydrochholesterin ist ein vielversprechendes Senolytikum zur Unterstützung eines gesunden Alterns

Eine Studie identifiziert 25-Hydroxycholesterin, einen Metaboliten der Cholesterinbiosynthese, als wirksames Senolytikum – eine Verbindung, die alternde Zellen entfernt, um ein gesünderes Altern zu unterstützen.

Wir bilden scheinbar unzählige Zellen, um unseren Körper ein Leben lang zu erhalten. Aber irgendwann werden einige unserer Zellen in einem Zustand des Stillstands des Zellwachstums und der Zellreplikation stecken bleiben, der als Seneszenz bezeichnet wird. Es hat sich gezeigt, dass dieses zelluläre Phänomen das Altern und die Langlebigkeit direkt beeinflusst und die Gesundheit und Lebensdauer verkürzt.  

Und da der Zusammenhang zwischen Seneszenz und Sterblichkeit klarer geworden ist, gibt es einen rasanten Aufschwung in Richtung der Entdeckung von Senolytika – Verbindungen, die alternde Zellen abschwächen oder entfernen können, indem sie auf Gene abzielen, die das Überleben alternder Zellen fördern. A studie vom Buck Institute for Research on Aging identifizierte 25-Hydroxycholesterin (25HC), einen endogenen Metaboliten der Cholesterinbiosynthese, als wirksames und neuartiges Senolytikum.

„Angesichts der Tatsache, dass 25HC keine gemeinsamen molekularen Motive mit anderen Senolytika aufweist, scheint es, dass dieses Molekül eine völlig neue Klasse potenzieller Interventionen darstellt.“ sagte Buck-Professor Simon Melov, leitender Wissenschaftler der Studie. „Es wird höchstwahrscheinlich in mehreren Kontexten der Seneszenz nützlich sein … Wir verfeinern dieses Molekül und sein Ziel weiter, um zu verstehen, wie es in den Zelltypen von Mäusen und Menschen funktioniert.“

Das Licht und die Dunkelheit der Seneszenz

Da alternde Zellen mit zunehmendem Alter zunehmen, gehen viele Forscher davon aus, dass Seneszenz zum Altern beiträgt. Diese Sichtweise unterschätzt jedoch den vermutlich primären Zweck der Seneszenz, nämlich die Vermehrung geschädigter Zellen zu verhindern und deren Absterben durch das Immunsystem herbeizuführen. Daher kann Seneszenz eine vorteilhafte kompensatorische Reaktion sein, die das Gewebe von beschädigten und potenziell schädlichen Zellen befreit.

Dieser zelluläre Kontrollpunkt erfordert jedoch ein effizientes Zellersatzsystem, das die Beseitigung alternder Zellen und die Mobilisierung von Vorläuferzellen – Nachkommen von Stammzellen, die eine Vielfalt von Zelltypen erzeugen – umfasst, um die Zellzahlen wiederherzustellen. Bei gealterten Organismen kann dieses Umsatzsystem ineffizient werden oder die Regenerationsfähigkeit der Vorläuferzellen erschöpfen, was schließlich zur Ansammlung alternder Zellen führt, die den Schaden verschlimmern und zum Altern beitragen können.

Eine Studie identifiziert 25-Hydroxycholesterin, einen Metaboliten der Cholesterinbiosynthese, als wirksames Senolytikum – eine Verbindung, die alternde Zellen entfernt, um ein gesünderes Altern zu unterstützen.

25-Hydroxycholesterin wirkt in mehreren Zelltypen senolytisch

In dieser Zeitschrift wurde ein Vorabbeweis veröffentlicht iScienceziel des Forschungsteams war es, robuste seneszenzinduzierte Gene als potenzielle Ziele für die Eliminierung seneszierender Zellen zu identifizieren. Sie fanden heraus, dass das Gen Crystallin Alpha B (CRYAB), das die Aggregation fehlgefalteter Proteine ​​verhindert, um den Zelltod zu verhindern, ein stark durch Seneszenz induziertes Gen ist. Die Forscher des Buck Institute fanden heraus, dass CRYAB bei der Seneszenz in neun verschiedenen Zelltypen und zwei Spezies hochreguliert wird, was darauf hindeutet, dass es ein häufiges senolytisches Ziel für Erkrankungen mehrerer Organe sein kann.

Das Forschungsteam unter der Leitung von Chandani Limbad und Ryosuke Doi suchte dann nach senolytischen Verbindungen, die auf CRYAB abzielten. Sie identifizierten 25HC, das die CRYAB-Aggregation blockiert, als Senolytikum in Maus- und menschlichen Zellen in Kultur und im Skelettmuskel von Mäusen. 25HC ist ein Oxysterol, ein sauerstoffhaltiges Derivat von Cholesterin. Andere Oxysterole, einschließlich 24HC und 27HC, könnten ebenfalls senolytische Wirkungen haben, und die Forscher des Buck Institute spekulieren, dass Oxysterole eine vielversprechende neue Klasse von Senolytika sein könnten, die das Potenzial haben, gesundes Altern zu unterstützen.

Sie zeigten einen breiten Nutzen für das senolytische Potenzial von 25HC in verschiedenen Zelltypen, mit den robustesten Ergebnissen bei Zellen, die aus Skelettmuskeln stammen. 25HC zeigte stärkere Wirkungen im Skelettmuskelgewebe als in anderen Geweben und hemmte erheblich die Konzentration mehrerer sezernierter Faktoren, die Seneszenz im Skelettmuskel verursachen. Alterung ist mit einer chronisch erhöhten Anzahl entzündlicher Signalmoleküle verbunden, die bekanntermaßen Muskelatrophie auslösen. Diese Beobachtung legt nahe, dass 25HC in zukünftigen Studien die altersbedingte Muskelatrophie durch senolytische Effekte verbessern könnte.

„Dies ist ein bedeutender Durchbruch für die Bewertung der Wirksamkeit der möglichen senolytischen Arzneimittel“, sagte er sagte. „Woher wissen Sie sonst, ob die Intervention irgendeine Wirkung hat, es sei denn, Sie haben einen massiven Einfluss auf die funktionellen Ergebnisse? In der Alterungsforschung kommt es nicht oft zu massiven Funktionsverbesserungen, aber selbst kleine Effekte können von Vorteil sein.“

Was kommt als nächstes für 25-Hydrocholesterin?

Angesichts der Tatsache, dass 25HC mehrere Rollen bei der Immunantwort spielt, einschließlich positiver und schädlicher Wirkungen, wird es wichtig sein, 25HC weiter an Mäusen auf Sicherheit und Wirksamkeit als Senolytikum bei lebenden Tieren und Menschen zu testen. Jedes Senolytikum kann je nach Gewebespezifität, Wirksamkeit und Sicherheit unterschiedliche Wirksamkeiten haben. Die offensichtliche Gewebespezifität von 25HC kann mit der unterschiedlichen Gewebezugänglichkeit innerhalb des Tieres oder einer zusätzlichen Dosierungsoptimierung zusammenhängen. Funktionelle Konsequenzen der 25HC-Behandlung bei älteren Tieren sind ein klarer Bereich für weitere Untersuchungen in zukünftigen Studien.

Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. In erster Linie verifizierte die Studie das senolytische Potenzial von 25HC nur indirekt mithilfe von 15-dPGJ2, a kürzlich identifizierter Marker dies ermöglicht den Nachweis zerstörter seneszierender Zellen. Die Forscher des Buck Institute maßen auch einen kleinen, aber signifikanten Anstieg des Muskelfeuchtgewichts bei älteren Tieren nach der Behandlung mit 25HC. Die Forscher untersuchten zwar nicht, ob 25HC zu einer funktionellen Verbesserung führt, es wird jedoch interessant sein zu bestimmen, ob die 25HC-Behandlung andere Gewebe oder die Organfunktion bei älteren Tieren verbessert, indem sie die Belastung durch seneszierende Zellen verringert.

Verweise:

Limbad, C., Doi, R., McGirr, J., Ciotlos, S., Perez, K., Clayton, ZS, Daya, R., Seals, DR, Campisi, J., Melov, S., Senolyse induzierte von 25-Hydroxycholesterin zielt auf CRYAB in mehreren Zelltypen ab, ISCIENCE (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.103848.



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