Artikel zur Langlebigkeit

Der zellulären Seneszenz ein Ende setzen: Die Aktivierung des Systems zur Überwachung seneszierender Zellen kann zur Bekämpfung von Fettleibigkeit und altersbedingten Krankheiten beitragen

Der zellulären Seneszenz ein Ende setzen: Die Aktivierung des Systems zur Überwachung seneszierender Zellen kann zur Bekämpfung von Fettleibigkeit und altersbedingten Krankheiten beitragen

„Zombiezellen, die vergessen haben zu sterben“ – Obwohl dies wie die Prämisse eines neuen Low-Budget-Science-Fiction-Films klingt, kommen diese „wandelnden toten“ Zellen regelmäßig im menschlichen Körper vor, und durch Alter, Stress oder chronische Krankheiten kommt es zu einer stärkeren Ansammlung. Diese dysfunktionalen, zombieähnlichen Zellen, auch als seneszierende Zellen bekannt, erleiden einen irreversiblen Wachstumsstopp, bleiben aber im Körper und hinterlassen eine Spur entzündlicher Zelltrümmer. 

Obwohl viele Studien den Einsatz von Senolytika – Medikamenten oder Chemikalien, die alternde Zellen aus dem Körper entfernen – getestet haben, haben diese Verbindungen in der Regel keine spezifischen Ziele, was zur versehentlichen Entfernung nicht alternder Zellen führt und das Risiko toxischer Nebenwirkungen erhöht. Ein neues von Arora und Kollegen verfasstes Papier zielte darauf ab, dieses Problem zu umgehen, indem die interne Fähigkeit unseres Körpers, alternde Zellen zu beseitigen, gesteigert wird, anstatt sich für diese Aufgabe auf eine externe Verbindung zu verlassen. Kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht Meddieses an der UC San Francisco ansässige Forschungsteam verwendet ein fettbasiertes Molekül, um eine bestimmte Art von Immunzellen zu aktivieren, die als invariante natürliche Killer-T-Zellen (iNKT) bezeichnet werden, und bietet so einen gezielten Ansatz zur Beseitigung alternder Zellen. 

Da iNKT-Zellen eine natürliche Fähigkeit besitzen, DNA-Schäden zu erkennen, können sie seneszierende Zellen aufspüren und eliminieren, wodurch wir über ein internes Seneszenzüberwachungssystem verfügen. Mit zunehmendem Alter nimmt jedoch sowohl die Quantität als auch die Qualität der iNKT-Zellen ab, sodass sich alternde Zellen schneller ansammeln und zur Krankheit beitragen können. Mit dieser bahnbrechenden Studie zeigen Arora und Kollegen, wie die Stimulierung dieses natürlichen Abwehrsystems alternde Zellen ohne die möglichen Nebenwirkungen senolytischer Medikamente beseitigen kann – und damit neue Möglichkeiten für die immuntherapiebasierte Behandlung von alternden und altersbedingten chronischen Krankheiten eröffnet.

Ich suche eine Überwachung der zellulären Seneszenz

Neben ihrem natürlichen Vorkommen im Körper weisen iNKT-Zellen auch zwei Eigenschaften auf, die Arora und Kollegen für ihren Einsatz bei der Beseitigung seneszenter Zellen attraktiv machten. Erstens verfügen alle iNKT-Zellen über denselben einzigartigen Rezeptor – das bedeutet, dass sie gezielt angesprochen und aktiviert werden können, ohne die Aktivierung anderer Zellen auszulösen. Wie der korrespondierende Autor Anil Bhushan, Ph.D., es ausdrückt„Der Einsatz einer gezielten iNKT-Therapie kann von deren exquisiter, eingebauter Spezifität profitieren.“ Die zweite vorteilhafte Eigenschaft von iNKT-Zellen besteht darin, dass sie kurzlebig sind, was dazu führt, dass sie nach einer gewissen Aktivitätsphase wieder in den Ruhezustand zurückkehren. Dadurch wird sichergestellt, dass sie Zellen nicht unbegrenzt und unkontrolliert abtöten.

Zunächst suchten Arora und Kollegen nach bestimmten Geweben, die eine Ansammlung alternder Zellen aufwiesen, und fanden eine Fülle zombieartiger Zellen in den Fettzellen von Mäusen. Da Fettleibigkeit auch einen Rückgang der iNKT-Aktivität auslösen kann, der dem ähnelt, was im höheren Alter auftritt, verwendete das Forschungsteam ein Modell fettleibiger Mäuse, um die Clearance alternder Zellen zu testen, wobei zur Aktivierung eine lipidbasierte Verbindung namens Alpha-Galactosylceramid (αGalCer) eingesetzt wurde die iNKT-Zellen. 

iNKT-Zellen fungieren als internes Überwachungssystem zum Auffinden und Eliminieren alternder Zellen.

iNKT-Zellen fungieren als internes Überwachungssystem zum Auffinden und Eliminieren alternder Zellen.

Zombiezellen abtöten, um die Gesundheit anzukurbeln

Das UCSF-Team behandelte fettleibige Mäuse mit αGalCer, um zu sehen, ob die Aktivierung von iNKT-Zellen ihre Ansammlung alternder Zellen regulieren könnte. Wie erwartet zeigten Mäuse mit ernährungsbedingter Fettleibigkeit deutlich mehr seneszente Zellen in ihrem Fettgewebe als magere Mäuse. Nach der Behandlung mit αGalCer waren diese seneszenten Zellen effektiv dezimiert, was darauf hindeutet, dass diese Lipidverbindung die iNKT-Zellaktivität und ihre Fähigkeiten zur Seneszenzüberwachung steigert.

Die mit iNKT-aktivierendem αGalCer behandelten fettleibigen Mäuse wiesen auch deutlich verbesserte Stoffwechselmarker auf, darunter eine bessere Glukosetoleranz, einen niedrigeren Nüchternglukosespiegel und eine verbesserte Insulinsensitivität. Dies weist darauf hin, dass die iNKT-Aktivierung nicht nur seneszente Zellen beseitigt, sondern sich auch als Therapie bei stoffwechselbedingten Erkrankungen, einschließlich Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes, erweisen könnte. 

Schließlich testeten Arora und Kollegen die iNKT-Aktivierung bei Mäusen mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF), einer chronischen und tödlichen Erkrankung, die zu Narbenbildung und Funktionsstörungen der Lunge führt. Sie fanden heraus, dass die Aktivierung von iNKT-Zellen bei diesen Mäusen die Ansammlung alternder Zellen erfolgreich beseitigte, die Fibrose in der Lunge reduzierte und ihre Überlebensraten verbesserte. Da IPF eine schlechte Prognose hat und die durchschnittliche Überlebenszeit nur wenige Jahre beträgt, könnte sich die Möglichkeit, die Lebensspanne durch die Entfernung seneszierender Zellen zu verlängern, für die 100.000 Menschen, die weltweit von dieser Krankheit betroffen sind, von unschätzbarem Wert erweisen.

mann auf Fahrrad; Diese Ergebnisse ebnen den Weg für den Einsatz neuer Immuntherapien zur Behandlung altersbedingter Krankheiten im Zusammenhang mit der Bildung alternder Zellen – und möglicherweise zur Behandlung des Alterns selbst.

Nachdenken über die Zukunft von iNKT-ing

Die einzigartige Spezifität der iNKT-Zellaktivierung durch das lipidbasierte Molekül αGalCer führt einen neuen Ansatz zur Beseitigung der zellulären Seneszenz ein. Mit diesen Ergebnissen ebnen Arora und Kollegen den Weg für den Einsatz neuer Immuntherapien zur Behandlung altersbedingter Krankheiten im Zusammenhang mit der Bildung alternder Zellen – und möglicherweise zur Behandlung des Alterns selbst. Vorläufige klinische Studien haben ergeben, dass αGalCer eine gut verträgliche Behandlung mit minimalen Nebenwirkungen ist und eine sicherere Option als viele senolytische Cocktailbehandlungen darstellt, die derzeit in der Langlebigkeitsforschung getestet werden. 

Wir müssen jedoch abwarten, ob sich diese beeindruckenden Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen. Der leitende Autor Dr. Bhushan hat kürzlich ein Unternehmen namens Deciduous Therapeutics mitgegründet, mit der Hoffnung, in den nächsten Jahren mit klinischen Studien zur iNKT-Aktivierung zu beginnen und diese vorläufigen Erkenntnisse in reale Therapien für Menschen mit alters- oder seneszenzbedingten Erkrankungen umzusetzen Krankheiten. Die Autoren fassen zusammen: „Unsere Ergebnisse liefern den ersten Beweis dafür, dass iNKT-Zellen seneszierende Zellen in diesen beiden unterschiedlichen Modellen [Fettleibigkeit und IPF] eliminieren können, bei denen Gewebedysfunktion von der Ansammlung seneszierender Zellen abhängt.“ 

Verweise: 

Arora S, Thompson PJ, Wang Y, Bhattacharyya A, Apostolopoulou H, et al. Invariante natürliche Killer-T-Zellen koordinieren die Entfernung seneszierender Zellen. Med (2021). https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.04.014



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