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Wissenschaftler identifizieren Blutproteine, die das zukünftige Demenzrisiko vorhersagen

Wissenschaftler identifizieren Blutproteine, die das zukünftige Demenzrisiko vorhersagen

Unser Blut ist eine Autobahn für Informationen. Plasma, der flüssige Bestandteil des Blutes, fungiert als Weg, durch den sich alle Arten von Molekülen bewegen können. Auf diesem Weg der Blutflüssigkeit dienen Proteine ​​als eine der wichtigsten Vehikelklassen.

Der Blutspiegel mehrerer Proteine ​​wurde mit dem Risiko für Alzheimer und Demenz in Verbindung gebracht. Allerdings wissen wir wenig über die gesamte Bandbreite der Veränderungen der Proteine ​​im Blutplasma in den Jahren vor der Demenz. Das Verständnis der Veränderungen der Proteinspiegel im Plasma, die dem Ausbruch der Demenz vorausgehen, könnte Einblicke in die Krankheitsbiologie liefern und neue Biomarker und Interventionsmöglichkeiten aufzeigen.

Durch die Betrachtung Tausender älterer Menschen, von denen die meisten gesund waren und der Rest an Demenz litt, forscher der Johns Hopkins University School of Medicine fanden 38 Proteine, die mit Demenz in Zusammenhang stehen. Von diesen waren 16 auch mit dem Risiko einer Demenz im späten Lebensalter verbunden, wenn man sie in Plasma misst, das fast 20 Jahre zuvor, in der Lebensmitte, gesammelt wurde. 

Diese Studie von Walker und Kollegen bietet nicht nur neue Einblicke in die biologischen Veränderungen, die dem Beginn der Demenz vorausgehen können, sondern liefert auch Marker und potenzielle Angriffspunkte für Medikamente. „Einige dieser Proteine, die wir entdeckt haben, sind nur Indikatoren dafür, dass eine Krankheit auftreten könnte, aber eine Untergruppe könnte kausal relevant sein, was spannend ist, weil es die Möglichkeit erhöht, diese Proteine ​​bei zukünftigen Behandlungen gezielt einzusetzen.“ sagte studienleiter Josef Coresh, MD, PhD, MHS. 

Der Weg zur Vorhersage der Gehirngesundheit

Es gibt Studien, die die Aktivität von Genen untersuchen – die zur Produktion von Proteinen führt –, die mit Demenz einhergehen. Allerdings sind Proteine ​​direkter mit Krankheiten verbunden als die Genaktivität. Daher könnte die Untersuchung von Proteinveränderungen neue Erkenntnisse über das Risiko einer Demenzerkrankung liefern.

Die Idee, Proteine ​​im Zusammenhang mit Demenz und der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen, ist jedoch kein neues Konzept. Es gab mehrere Studien, die sich mit den Proteinunterschieden zwischen Personen mit Alzheimer-Demenz und nicht dementen älteren Erwachsenen befassten.

Obwohl diese Studien informativ waren, waren sie durch die bescheidene Stichprobengröße und die technologischen Herausforderungen begrenzt, die eine Untersuchung nur eines kleinen Teils des menschlichen Proteoms – der Sammlung aller unserer Proteine ​​– ermöglichten. Darüber hinaus konnten Plasmaproteomstudien zur Demenz bisher nicht feststellen, ob es in den Jahren vor ihrem Ausbruch proteomische Signaturen der Demenz gab.

Wissenschaftler identifizieren Blutproteine, die das zukünftige Demenzrisiko vorhersagen

Bestimmung von Proteinen, die Gehirnprobleme vorhersagen können

In dieser Studie testeten Walker und Kollegen, ob weitreichende Veränderungen des Proteinspiegels (1) viele Jahre vor Beginn der Demenz im Blut nachgewiesen werden können und (2) zum besseren Verständnis der molekularen Signalwege genutzt werden können, die sich in der präklinischen Phase der Demenz verändert haben. Mithilfe einer neuen Technologie, die die gleichzeitige Beurteilung Tausender zirkulierender Proteine ​​ermöglicht, verfolgt die aktuelle Studie einen neuen, relativ unvoreingenommenen Ansatz zur Entdeckung blutbasierter Demenz-Biomarker, von denen einige auch ursächliche Krankheitsmediatoren sein könnten.

Walker und Kollegen untersuchten den Zusammenhang zwischen dem Plasmaspiegel von 4.877 Proteinen und dem Risiko, an Demenz zu erkranken, in einer großen biracial community-basierten Stichprobe älterer Erwachsener aus der Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-Studie in den Vereinigten Staaten. Walker und Kollegen fanden heraus, dass der Spiegel von 38 einzigartigen Proteinen in den folgenden fünf Jahren signifikant mit dem Demenzrisiko verbunden war.

Fast die Hälfte dieser 38 Proteine ​​zeigte auch einen starken Zusammenhang mit einer anderen Reihe von Demenzfällen, wenn sie in Blut gemessen wurden, das fast 20 Jahre zuvor gesammelt wurde. Darüber hinaus wurden einige dieser Assoziationen durch die Validierung in einer Population auf einem anderen Kontinent noch verstärkt. Zu diesem Zweck bestätigten sie in einer anderen Studie namens Age, Gene/Environment Susceptibility (AGES)-Reykjavik Study, einer prospektiven gemeindebasierten Kohorte in Europa (Island), dass eine Reihe dieser Proteine ​​mit dem Demenzrisiko verbunden sind.

Therapeutische Ziele bearbeiten

Darüber hinaus analysierten Walker und Kollegen die demenzassoziierten Proteine, um die biologischen Mechanismen und Regulierungswege zu charakterisieren, die mit dem Demenzrisiko verbunden sind. Sie nutzten die Bildgebung des Gehirns, um diese Proteine ​​mit Markern der strukturellen Integrität des Gehirns und molekularen Krankheitsmerkmalen in Verbindung zu bringen, die für Alzheimer relevant sind.

Mithilfe veröffentlichter Studien externer Konsortien untersuchten sie außerdem kausale Zusammenhänge zwischen Demenz-assoziierten Proteinen und der Alzheimer-Krankheit, um neue potenzielle therapeutische Ziele zu identifizieren. Insbesondere zwei Demenz-assoziierte Proteine ​​(SVEP1 und Angiostatin) waren ursächlich an der Alzheimer-Krankheit beteiligt.

Es wurde festgestellt, dass SVEP1, ein immunologisch relevantes zelluläres Adhäsionsprotein, Teil größerer Demenz-assoziierter Proteinnetzwerke ist und dass zirkulierende Mengen mit einer Atrophie in Gehirnregionen verbunden sind, die anfällig für die Alzheimer-Krankheit sind. „Unseres Wissens hat keine frühere Studie einen Zusammenhang zwischen dem SVEP1-Proteinspiegel und neurodegenerativen Erkrankungen nachgewiesen“, erklärten Walker und Kollegen.

„Dies ist die bisher umfassendste Analyse ihrer Art und wirft Licht auf mehrere biologische Signalwege, die mit Alzheimer in Zusammenhang stehen.“ vorgeschlagen Dr. Coresh. Walker und Kollegen schlagen vor, dass Proteine, die (1) einen Zusammenhang im mittleren und späten Lebensalter mit dem Demenzrisiko und (2) einen Zusammenhang mit Atrophie in Alzheimer-gefährdeten Hirnregionen aufweisen, wie SVEP1, bei der Untersuchung des therapeutischen Potenzials der Alzheimer-Krankheit Vorrang haben sollten . Darüber hinaus gibt es bereits Medikamente, die auf einige dieser Proteine ​​mit hoher Priorität abzielen.

Verweise:

Walker, ka, chen, j., zhang, j. et al. Eine groß angelegte Plasma-Proteomanalyse identifiziert Proteine ​​und Signalwege, die mit dem Demenzrisiko verbunden sind. Nat Altern 1, 473–489 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00064-0



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