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Es lebe Ihre Leber: Aktuelle Studie zeigt, wie nmn die Lebergesundheit unterstützt

Nmn lindert leberschädigende Fibrose

Die Leber ist ein wichtiges, aber oft übersehenes Organ, wenn es um gesundes Altern geht. Mit zunehmendem Alter lässt die Leberfunktion tendenziell nach, was das Risiko einer Narbenbildung erhöht, die entsteht, wenn sich als Reaktion auf eine Verletzung oder Entzündung abnormale Mengen an Narbengewebe in der Leber ansammeln. Während die Narbenbildung selbst keine Symptome verursacht, ist diese Ansammlung von Narbengewebe ein Frühindikator für das Fortschreiten einer irreparablen Leberschädigung, die auftritt, wenn gesundes Gewebe durch funktionsgestörtes Narbengewebe ersetzt wird. Eine Leberschädigung kann eine Vielzahl von Ursachen haben, die häufigsten Ursachen sind jedoch Alkoholmissbrauch, Infektionen und übermäßige Fettansammlung. 

Während Lebervernarbungen im Frühstadium reversibel sind, sind Leberschäden in späteren Stadien dauerhaft. In ihren frühesten Stadien lösen Lebervernarbungen den Zelltod in der Leber (Leber) aus, erhöhen entzündungsfördernde Verbindungen, sogenannte Zytokine, und fördern oxidativen Stress in der Leber – die Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die benachbarte Zellen und Gewebe schädigen. Während einige Medikamente das Fortschreiten einer Leberschwäche verlangsamen können, gibt es jedoch keine bekannten Interventionen, die das Problem vollständig umkehren. 

In einem Studie vom November 2020zong und Kollegen untersuchten die Auswirkungen von zusätzlichem Nicotinamidmononukleotid (NMN) auf die Lebergesundheit in Zell- und Mausmodellen. NMN ist eine Vorstufe von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+), einem essentiellen Molekül, dessen Spiegel mit zunehmendem Alter zunehmend abnimmt. Wenn dieser NAD+-Booster das weitere Fortschreiten der frühen Stadien der Leberschädigung stoppen kann, könnten viele der tausenden Fälle pro Jahr der äußerst tödlichen Erkrankungen im späteren Stadium verhindert werden. 

Wenn es hart auf hart kommt, wird die Leber härter

Lebernarben sind durch eine erhöhte Ablagerung von extrazellulärer Matrix (ECM) gekennzeichnet, einem komplexen dreidimensionalen Netzwerk, das hauptsächlich aus Proteinen besteht, die das Wachstum und den Stoffwechsel benachbarter Zellen unterstützen. Während die ECM vor allem für die Stärkung der Knorpel-, Gelenk- und Knochengesundheit bekannt ist, ist dieses Struktursystem auch in allen Organen und Geweben vorhanden. Obwohl die ECM für die Leber von Vorteil ist, da sie bei der Signalübertragung hilft und Raum für das Zellwachstum bietet, trägt eine ungewöhnlich hohe ECM-Ablagerung zur Narbenbildung und zum Aufbau von zähem Bindegewebe bei.

Zusätzlich zur Erhöhung der in der Leber vorhandenen ECM-Menge weist vernarbtes Lebergewebe auch eine veränderte ECM-Zusammensetzung auf, was sich in der Zunahme der hochsteifen fibrillären Kollagenproteine ​​zeigt. Während diese unflexiblen Proteine ​​zum Aufbau von starkem Knorpel und Knochen beitragen, sind sie schädlich für die Leber. 

Spezialisierte Zellen, sogenannte hepatische Sternzellen (HSCs), sind die Hauptproduzenten der ECM der Leber und fördern die Narbenbildung, wenn sie überaktiviert sind. Diese Leberzellen verstärken die Entzündung nach einer Verletzung durch die Aktivierung von TGF-β1, einem Protein, das eine wichtige Rolle beim Fortschreiten von einer Leberschädigung zur fibrotischen Narbenbildung spielt. Hohe TGF-β1-Spiegel führen dann zu einer Überaktivierung der HSCs, wodurch ein Teufelskreis aus Entzündungen und einer Verschlechterung der Lebergesundheit entsteht. 

NMN unterstützt die Lebergesundheit bei Mäusen

NMN bietet bei Mäusen Vorteile 

Umfangreiche Studien haben ergeben, dass eine Erhöhung des NAD+-Spiegels die Funktion vieler Organe, einschließlich des Herzens, der Leber, der Nieren und der Skelettmuskulatur, deutlich verbessert. Darüber hinaus verlängert die Steigerung von NAD+ durch NMN-Supplementierung die Lebensdauer von Mäusen. Diese Studien veranlassten Zong und Kollegen zu untersuchen, ob NMN die in fibrotischen Lebern beobachtete Funktionsstörung lindern kann. 

In dieser Studie untersuchte das Forscherteam zunächst die Auswirkungen von zusätzlichem NMN auf junge männliche Mäuse mit induzierter Lebervernarbung. Nachdem den Mäusen 500 mg NMN pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht wurden, konnten deutliche Verbesserungen der Marker für die Lebergesundheit festgestellt werden. Die Mäuse, die NMN erhielten, wiesen eine verringerte Kollagenablagerung in der Leber auf, was auf weniger fibrotisches Gewebe hinweist.

Darüber hinaus hatten die mit NMN behandelten Mäuse geringere Werte an Alpha-Glattmuskel-Aktin (Alpha-SMA), einem Protein, das ein zuverlässiger Marker für die HSC-Aktivierung ist, und Interleukin-6 (IL-6), einem entzündlichen Zytokin. Schließlich senkte NMN die AST- und ALT-Spiegel im Blutserum, zwei Leberenzyme, die als Reaktion auf Leberschäden oder -entzündungen im Blut ansteigen. Die Gesamtreduktion dieser Marker und Proteine ​​deutet darauf hin, dass zusätzliches NMN die Narbenbildung in der Leber verhindert – zumindest bei Mäusen. 

Eindämmung von Leberschäden in Zellen 

Als nächstes bewertete das Forschungsteam die NMN-Behandlung an menschlichen HSC-Modellen für Lebernarben. Aus diesem Experiment gingen zwei Hauptergebnisse hervor: Erstens unterdrückte NMN die Sekretion von TGF-β1 – dem Zytokin, das die Fibrose und die ECM-Synthese deutlich steigert. Die Reduzierung dieses profibrotischen Proteins verringert die HSC-Aktivierung und stoppt die Fibroseentwicklung. 

Zweitens erhöhte die NMN-Behandlung den Spiegel von zellulärem 15-PGDH, einem NAD-abhängigen Enzym, das unter oxidativem Stress abgebaut wird. Während Zellen mit erhöhtem TGF-β1 nach einer Leberschädigung 15-PGDH verringert hatten, bewirkte die NMN-Behandlung den gegenteiligen Effekt, indem sie die durch oxidativen Stress verursachte Reduktion dieses Enzyms abschwächte. Insbesondere hemmt 15-PGDH die HSC-Aktivierung und verringert so das Risiko der Entwicklung von fibrotischem Lebergewebe.

Die Forschung auf den Menschen übertragen

Was bedeutet diese Forschung für Menschen mit Lebernarben? Es ist vielleicht noch zu früh, das zu sagen, aber diese Ergebnisse sind ermutigend für die Verwendung von zusätzlichem NMN, um die Bildung von Narbengewebe in der Leber zu mildern, die zu noch schlimmeren Erkrankungen führen kann. Da die frühen Stadien der Lebervernarbung reversibel sind – spätere Stadien der Schädigung jedoch nicht – könnten die Auswirkungen dieser Forschung weitreichend sein und verhindern, dass Tausende zu irreparablen Stadien schlechter Lebergesundheit übergehen. Allerdings sind wie immer weitere Untersuchungen am Menschen erforderlich. 


Verweise: 

Fabregat I, Moreno-Càceres J, Sánchez A, et al. TGF-β-Signalisierung und Leber. FEBS J. 2016;283(12):2219-2232. doi:10.1111/13.6.65

Wells RG. Zelluläre Quellen der extrazellulären Matrix in [der Leber] Clin Leber Dis. 2008;12(4):759-viii. doi:10.1016/j.cld.2008.07.008

Zong Z, Liu J, Wang N, et al. Nicotinamid-Mononukleotid hemmt die Aktivierung von Leber-Sternzellen, um Lebernarben zu verhindern, indem es den PGE2-Abbau fördert. Freies Radic Biol med. 2020; S0891-5849(20)31626-9. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2020.11.014



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