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Mächtige Mitochondrien: Wie die Korrektur von Ungleichgewichten in den Energiekraftwerken unserer Zellen das Gewichtsmanagement und den Stoffwechsel bei Mäusen unterstützt

Mächtige Mitochondrien: Wie die Korrektur von Ungleichgewichten in den Energiekraftwerken unserer Zellen das Gewichtsmanagement und den Stoffwechsel bei Mäusen unterstützt

Da sich die Rate in den letzten vier Jahrzehnten verdreifacht hat, gelten heute fast drei Viertel der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten als übergewichtig oder fettleibig. Ein ungesundes Körpergewicht ist eines der größten Gesundheitsprobleme der Gesellschaft und führt jedes Jahr weltweit zu vier Millionen vorzeitigen Todesfällen – ganz zu schweigen von der immensen sozioökonomischen Belastung, die damit einhergeht.

Da viele der derzeit auf dem Markt erhältlichen Medikamente zur Gewichtsreduktion entweder erhebliche Nebenwirkungen verursachen oder nur eine geringe Wirksamkeit haben, hoffen Ärzte und Patienten gleichermaßen, neue Therapien zu finden, die zu einer sinnvollen und sicheren Gewichtsreduktion führen. Nun finden Forscher der UC Irvine heraus, dass eine Lösung in den Energiekraftwerken unserer Zellen liegen könnte – den Mitochondrien. In der Zeitschrift veröffentlicht Embo-Molekulare Medizinzeigen Jayashankar und Kollegen in einer Reihe eleganter Experimente, wie eine kleine Verbindung Veränderungen im Netzwerk dieser zellulären Batteriepakete bewirkt und damit das Körpergewicht verbessert und Stoffwechselstörungen bei fettleibigen Mäusen reduziert.

Die Dynamik der Dynamos unserer Zellen

Mitochondrien sind hochdynamische Organellen (im Wesentlichen ein „kleines Organ“ innerhalb einer Zelle); Sie verändern Form und Größe als Reaktion auf Schlüsselprozesse, die als Spaltung und Fusion bekannt sind. Beide sind wesentliche Aspekte der mitochondrialen Dynamik, erfüllen jedoch unterschiedliche Aufgaben. 

Die Fusion hilft, zellulären Stress zu reduzieren, indem sie mitochondriale Teile zu gesunden, ganzen Mitochondrien fusioniert. Umgekehrt bricht die Spaltung Mitochondrien auseinander, um neue Organellen zu bilden, die dabei helfen können, beschädigte Mitochondrien zu entfernen und den programmierten Zelltod, bekannt als Apoptose, zu erleichtern. Als Reaktion auf körperlichen Stress kommt es jedoch zu einer übermäßigen Spaltung, die zur Fragmentierung der Mitochondrien führt – Fragmente der Mitochondrien, die nicht voll funktionsfähig sind. Übermäßige Fragmentierung erhöht die Produktion schädlicher Verbindungen, sogenannter reaktiver Sauerstoffspezies, und ist mit einer schlechten Stoffwechselfunktion und ungesunden Gewichten verbunden. 

Vor diesem Hintergrund patentierten Jayashankar und Kollegen ein kleines Molekül, das die mitochondriale Spaltung hemmen soll, die häufiger als Reaktion auf die ungesunde, fettreiche Ernährung auftritt, die in den Vereinigten Staaten und weltweit immer häufiger vorkommt.   

Neuartige Verbindung korrigiert mitochondriale Dynamik

   

Neuartige Verbindung korrigiert mitochondriale Dynamik

Bei dieser neuartigen Verbindung, SH-BC-893, handelt es sich um ein synthetisches Sphingolipid (eine Art Fett, das die Zellmembranen strukturell unterstützt), das mehrere für die Mitochondrienspaltung wesentliche Wege hemmt. Als beschrieben von der leitenden Autorin Aimee Edinger, UCI Chancellor's Fellow und Professorin für Entwicklungs- und Zellbiologie: „Unsere Studie verwendet ein kleines Molekül, um Mitochondrien in mehreren Geweben gleichzeitig umzuformen, wodurch [ungesunde Gewichte] umgekehrt und der [Stoffwechsel] korrigiert werden, obwohl Mäuse weiterhin konsumieren.“ die ungesunde Ernährung.

Zunächst untersuchten Jayashankar und Kollegen die mitochondriale Gesundheit in einem zellbasierten Experiment. Mauszellen, die großen Mengen an Fetten ausgesetzt waren, erlebten eine starke Mitochondrienspaltung. Nach Zugabe von SH-BC-893 wurden mitochondriale Fragmente reduziert, was darauf hindeutet, dass diese Verbindung die überschüssige Spaltung stört. Fragmentierte Mitochondrien erzeugen mehr reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und zellulären Stress, der den Stoffwechsel und das Gewichtsmanagement stört; die Zellen, die SH-BC-893 erhielten, waren vor diesen Störungen geschützt.

Kampf gegen die Spaltung und Beherrschung des Stoffwechsels

Als nächstes testete das Forschungsteam die Wirkung von SH-BC-893 an Mäusen, denen eine fettreiche Diät verabreicht wurde, die darauf abzielte, ungesunde Gewichte zu erzeugen und die Stoffwechselfunktion zu beeinträchtigen. Bei jungen männlichen fettleibigen Mäusen, die die meiste Zeit ihres Lebens diese ungesunde Ernährung zu sich nahmen, normalisierte eine einzige Behandlung mit SH-BC-893 die Dynamik und Morphologie – Formen, Größen und Strukturen – der Mitochondrien im Gehirn, in der Leber und im Fettgewebe .

Ein weiterer Grund für ungesunde Gewichte ist ein Ungleichgewicht zwischen den Hormonen Leptin und Adiponektin – höhere Mengen an Leptin und niedrigere Mengen an Adiponektin werden mit Gewichtszunahme, erhöhter Nahrungsaufnahme und gestörtem Stoffwechsel in Verbindung gebracht. Bei den fettleibigen Mäusen normalisierte eine Einzeldosis SH-BC-893 diese Hormone, steigerte Adiponektin und reduzierte Leptin. Dieser Leptinrückgang löste eine Verringerung der gesamten Nahrungsaufnahme aus, die 18 Stunden lang stark anhielt und nicht dazu führte, dass die Mäuse am nächsten Tag eine Überkompensation durch erhöhten Verzehr durchführten. 

Man geht davon aus, dass die Regulierung der Leptin-Signalisierung ein wesentlicher Bestandteil für die Aufrechterhaltung eines gesunden Gewichts ist. Als Elizabeth Selwan, Co-Hauptautorin und ehemalige Doktorandin in der Abteilung für Entwicklungs- und Zellbiologie der UCI, beschreibt„Ungleichgewichte in den Hormonen Leptin und Adiponektin … stellen Menschen, die abnehmen wollen, vor einen harten Kampf. Zu viel Leptin kann den Appetit steigern, während eine zu geringe Adiponektinaktivität mit vielen Stoffwechselerkrankungen verbunden ist. Wie oder warum, ist nicht ganz klar.“ , aber der Zustand der Mitochondrien könnte ein wichtiger Zusammenhang zwischen diesen Hormonen und [ungesundem Gewicht] sein.“

Anschließend teilte das Forschungsteam fettleibige Mäuse in drei Gruppen ein – eine niedrigere Dosis SH-BC-893, eine höhere Dosis SH-BC-893 und ein Placebo. Nach vier Wochen dieser Behandlungen nahm die Placebogruppe weiter zu, während beide Gruppen, die drei Dosen SH-BC-893 pro Woche erhielten, trotz Beibehaltung einer fettreichen Diät einen erheblichen Gewichtsverlust verzeichneten. Obwohl die Gruppe mit der höheren Dosis einen stärkeren Gewichtsverlust zeigte, war die niedrigere Dosis ausreichend und klinisch bedeutsam für den Gewichtsverlust. 

Schließlich untersuchten sie, wie sich diese Verbindung auf das Gewicht auswirkt, wenn sie mit Aerobic-Übungen ergänzt wird, und stellten fest, dass diese Kombination die positiven Wirkungen verstärkte und zu einer noch deutlicheren Gewichtszunahme führte als jede Behandlung allein. 

Neuartige Verbindung korrigiert mitochondriale Dynamik

Das Zünglein an der Waage 

Die Ergebnisse dieser Studie sind äußerst ermutigend für die Millionen von Menschen, die mit ihrem Gewicht zu kämpfen haben. Es bleibt jedoch ungewiss, ob sich diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, da diese Forschung nur an jungen männlichen Mäusen durchgeführt wurde. Da jedoch gut dokumentiert ist, dass Ungleichgewichte in der mitochondrialen Spaltung zu einer schlechten Stoffwechselgesundheit führen, könnte diese sichere und gut verträgliche Verbindung wahrscheinlich fettleibigen Menschen zugute kommen. 

Als Edinger schließt in dieser Proof-of-Concept-Studie heißt es: „Dieser Wirkstoff wirkt über einen neuartigen Wirkmechanismus – wenn er beim Menschen sicher und wirksam ist, würde er eine neue Strategie zur Gewichtsreduktion bieten, die auch mit anderen Behandlungen kombiniert werden könnte.“

Verweise: 

Vaishali Jayashankar, Elizabeth Selwan, Sarah E. Hancock, et al. Das wirkstoffähnliche Sphingolipid SH-BC-893 wirkt der Ceramid-induzierten Mitochondrienspaltung entgegen. Embo-Molekulare Medizin, 2021; 13 (8) DOI: 10.15252/emmm.202013086



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