Artikel zur Langlebigkeit

Mächtige wandelnde Makrophagen: NNM-Replenishment unterstützt wirksam die Immunzellreaktionen

Mächtige wandelnde Makrophagen: NNM-Replenishment unterstützt wirksam die Immunzellreaktionen


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Los, los, Makrophagen.

Nun, das ist nicht gerade das Intro zur Live-Action-Superhelden-Fernsehserie Power Rangers. Dennoch gelingt es ziemlich gut, neue Forschungsergebnisse zu Nicotinamidmononukleotid (NMN) zu beschreiben, das gesunde Reaktionen von Immunzellen, sogenannten Makrophagen, unterstützt. Neue Forschungen unter der Leitung von Forschern der Tsinghua-Universität in Peking und Shenzhen Hope Life Biotechnology Co., LTD identifizierten die Stoffwechseleigenschaften von Makrophagen, die sich in einen aktiven Zustand „verwandeln“, und zeigten, dass die NMN-Wiederauffüllung ein effizienter Ansatz zur Kontrolle der Makrophagenaktivierung ist. Die Ergebnisse der Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Grenzen der molekularen Biowissenschaften, ergänzen die wachsenden Daten, die die positive Wirkung von NMN auf das Immunsystem belegen. 

Auf der Suche nach neuen, das Immunsystem stimulierenden Verbindungen

Eine Entzündung ist ein adaptiver Prozess, bei dem der menschliche Körper ständig schädlichen Reizen ausgesetzt ist. Makrophagen spielen eine wichtige Rolle bei der Auslösung, Aufrechterhaltung und Auflösung von Entzündungen, indem sie verschiedene Wachstumsfaktoren und entzündungsfördernde Verbindungen, sogenannte Zytokine, produzieren. Aktivierte Makrophagen fördern Entzündungen, indem sie eine Vielzahl von Zytokinen wie Prostaglandinen absondern – eine Art Lipid, das neben der Fettbildung noch andere Funktionen hat.

Ein solches Prostaglandin, PGE2, vermittelt die Entzündungsreaktion und wird von Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2) synthetisiert. Diese Enzyme sind die Ziele zur Förderung eines gesunden Immunsystems.

Auf der Suche nach neuen, das Immunsystem stimulierenden Verbindungen

NAD+ und das Immunsystem

Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) ist eines der wichtigsten Moleküle in Zellen, da es als Coenzym an Hunderten von Reaktionen beteiligt ist und mehrere Signalwege vermittelt. Kürzlich wurde berichtet, dass übermäßiger oxidativer Stress im Alter und chronische Entzündungen zu einem NAD+-Mangel führten. 

Aber diese Werte können wieder aufgefüllt werden. NAD+ wird über mehrere Wege erzeugt, von denen einer von Nicotinamid (NAM), Nicotinamid-Ribosid (NR) und Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) gespeist wird. Es gibt zahlreiche Untersuchungen, die belegen, dass die Verabreichung dieser NAD+-Vorläufer den zellulären NAD+-Spiegel erhöht. Darüber hinaus kann die Entzündung des Fettgewebes, dem Hauptbestandteil von Fett, durch die langfristige Verabreichung von NMN unterdrückt werden, um ein gesundes Immunsystem aufrechtzuerhalten.

Ein aktiviertes Immunsystem beeinflusst den NAD+-Spiegel.

In der vorliegenden Arbeit stellten Jing Liu und Kollegen fest, ob eine NMN-Supplementierung die Reaktionen spezifischer Immunzellen modifizieren kann, um die Immunität durch Erhöhung der zellulären NAD+-Spiegel zu unterstützen. Zu diesem Zweck untersuchten die chinesischen Forscher zunächst die Stoffwechselverbindungen in Makrophagen, die durch eine entzündungsfördernde Verbindung namens Lipopolysaccharid (LPS) aktiviert wurden. Sie fanden heraus, dass die LPS-Behandlung Makrophagen beeinflusst, indem sie die Fettsäure-β-Oxidation beeinträchtigt – einen mehrstufigen Prozess, bei dem verschiedene Gewebe Fettsäuren abbauen, um Energie zu erzeugen. 

Die gestörte Fettsäure-β-Oxidation dieser Immunzellen wurde auch auf Proteinebene validiert und zeigte, dass die Carnitin-O-Palmitoyltransferase 1 (CPT1A) in LPS-behandelten Makrophagen herunterreguliert war. CPT1 spielt eine entscheidende Rolle im Fettsäureoxidationsprozess. Dieses Enzym, das bei der Fett- und Ölbildung eine Rolle spielt, ist an der Regulierung der Mitochondrienfunktion und des Redox-Ungleichgewichts beteiligt, was zur Oxidation von Proteinen, DNA-Schäden und Störungen der Zellsignalwege durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) führen kann.

NADPH, eine mit NAD+ verwandte Verbindung, die an vielen wesentlichen Funktionen wie der Fettsäuresynthese beteiligt ist, ist bei der Makrophagenaktivierung für die ROS-Produktion von entscheidender Bedeutung. Folglich kann der Anstieg von NADPH mit einem Rückgang der zellulären NAD+-Spiegel korrelieren. Bemerkenswerterweise waren die NADPH-Spiegel in den Metabolomics-Daten in LPS-behandelten Zellen im Vergleich zu unbehandelten Zellen um das Fünffache erhöht. Die Erhöhung von NADPH war für die Makrophagenaktivierung für die ROS-Erzeugung von entscheidender Bedeutung, wobei die Zellspiegel von Stickoxidsynthasen (NOS) – Enzyme, die Stickoxid erzeugen, das eine entzündungshemmende Wirkung hat – in aktivierten Makrophagen in Proteomics-Ergebnissen hochreguliert wurden. Tatsächlich war der zelluläre NAD+-Spiegel in LPS-behandelten Zellen verringert, was darauf hindeutet, dass weniger NAD+ für Sirtuine verfügbar war – Proteine, die mit Gesundheitsspanne und Langlebigkeit verbunden sind und NAD+ für ihre Funktion nutzen.

NMN aktiviert Makrophagen, um die Immunfunktion zu unterstützen

Liu und Kollegen testeten dann, ob eine Ergänzung mit NAD+-Vorläufern den NAD+-Spiegel erhöhen und die Sirtuin-Aktivitäten verstärken kann. Die chinesischen Forscher fanden heraus, dass die NMN-Auffüllung den zellulären NAD+-Spiegel erhöhte und die Expression von Zytokinen in LPS-behandelten Makrophagen antagonisierte. Eine kürzlich von denselben Forschern durchgeführte Studie ergab, dass eine NMN-Supplementierung die PGE2-Produktion verringert, indem sie 15-PGDH vor dem oxidativen Abbau stabilisiert, was die Leberfibrose lindert. PGE2 ist als Lipidmediator bekannt, der durch die Induktion der IL-6-Produktion Entzündungen verschlimmert. 

Allerdings veränderte in dieser Studie die NMN-Behandlung in Makrophagen die zellulären 15-PGDH-Spiegel nicht. Stattdessen zeigen diese Daten, dass die COX-2-Expression in mit LPS/NMN behandelten Zellen im Vergleich zu mit LPS behandelten Zellen verringert war, was zu einer verringerten PGE2-Produktion führte. Liu und Kollegen zeigten außerdem, dass NMN LPS-induzierte Entzündungen über die COX-2-PGE2-Achse in COX-2-Knockdown- oder überexprimierenden Zellen linderte.

Dann zeigten die chinesischen Forscher, dass auch andere NAD-Vorläufer NAM und NR die COX-2-Expression und die PGE2-Produktion herunterregulierten, was darauf hindeutet, dass der Anstieg des NAD+-Gehalts mit der Abnahme der COX-2-Expression korreliert. Die molekularen Mechanismen, die der NMN-vermittelten COX-2-Herunterregulierung zugrunde liegen, werden derzeit weiter untersucht.

Sind NAD+-Vorläufer die neuen Immunsystem-Booster?

Sind NAD+-Vorläufer die neuen Immunsystem-Booster?

Zusammenfassend zeigten Liu und Kollegen, dass ein veränderter NAD+-Metabolismus ein Merkmal aktivierter Makrophagen war und dass eine NMN-Supplementierung die proinflammatorische Zytokinproduktion bei LPS-induzierten Entzündungen unterdrückte. Sie zeigten, dass die NMN-Supplementierung die COX-2-Expression verringerte und die PGE2-Produktion hemmte. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die NMN-Wiederauffüllung ein praktischer und dennoch wirksamer Ansatz zur Unterstützung gesunder Immunantworten sein könnte.

Verweise:

Liu J, Zong Z, Zhang W, et al. Nicotinamid-Mononukleotid lindert LPS-induzierte Entzündungen und oxidativen Stress durch Verringerung der COX-2-Expression in Makrophagen. Vordermol biosci. 2021;8:702107. Veröffentlicht am 6. Juli 2021. doi:10.3389/fmolb.2021.702107



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