Artikel zur Langlebigkeit

Neue Erkenntnisse zur Langlebigkeit: Wie organspezifische Stoffwechselveränderungen zum Altern beitragen

Neue Erkenntnisse zur Langlebigkeit: Wie organspezifische Stoffwechselveränderungen zum Altern beitragen

Trotz aller Fortschritte, die die Langlebigkeitsforschung in den letzten Jahren gemacht hat, sind Stoffwechselveränderungen und Funktionsstörungen ein wenig erforschtes Teil des Alterungspuzzles. Dieses Forschungsgebiet, auch Metabolomik genannt, befasst sich mit umfassenden Veränderungen kleiner Verbindungen, die zum Stoffwechsel beitragen oder Nebenprodukte des Stoffwechsels sind. Neben der Genomik und der Proteomik, die Gene und Proteine ​​in großem Maßstab untersuchen, ist die Metabolomik die jüngste „Omics“-Studie, die untersucht, wie sich diese kleinen Moleküle, sogenannte Metaboliten, mit dem Alter und verschiedenen Krankheitszuständen verändern. 

Der Mensch enthält Tausende von Metaboliten, deren Aufgaben vom Protein- und Fettabbau über Immunreaktionen bis hin zu Entzündungen reichen. Allerdings variiert das Metabolom stark – sowohl von Mensch zu Mensch als auch von der Geburt bis ins hohe Alter. Es ist bekannt, dass sich mit zunehmendem Alter einige Metaboliten ansammeln, während andere abnehmen, ein umfassender Satz altersbedingter Stoffwechselbiomarker muss jedoch noch identifiziert werden.

In einer aktuellen Studie veröffentlicht in Biomolekülegenau das wollte ein Forschungsteam mit Sitz in Österreich erreichen – die vollständige Stoffwechselsignatur zwischen jungen und alten Mäusen aufzudecken und zu vergleichen. Zhang und Kollegen identifizierten einen robusten Satz gewebespezifischer Metaboliten, die sich mit dem Alter verändern, und ermöglichten es dem Forschungsteam, die Stoffwechselprofile einer älteren Maus vollständig zu erfassen. Mit diesen Ergebnissen sind Forscher der Aufklärung der metabolischen Ursachen und möglichen Behandlungen altersbedingter Störungen beim Menschen einen Schritt näher gekommen. 

Fehlregulierte Metaboliten führen zu Organschäden und Funktionsstörungen

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Stoffwechselveränderungen nicht nur eine Folge des Alterns sind, sondern dass diese Stoffwechselveränderungen vielmehr den Alterungsprozess selbst vorantreiben können. Das Risiko chronischer Krankheiten steigt mit zunehmendem Alter, wobei 80 % der älteren Erwachsenen an einer oder mehreren chronischen Erkrankungen leiden. Obwohl viele dieser Krankheiten große Unterschiede in den Symptomen und Erscheinungsformen aufweisen, haben sie in gewisser Weise gemeinsam, dass die Stoffwechselfunktion gestört ist. 

In dieser Studie identifizierten Zhang und Kollegen die Stoffwechselveränderungen, die in sechs verschiedenen Organen auftreten: Gehirn, Herz, Nieren, Lunge, Leber und Milz. Nach dem Vergleich der Metaboliten bei jungen und älteren Mäusen (entspricht etwa 20 bzw. 70 Menschenjahren) gewann das Forschungsteam neue Einblicke in die Reihe der Metaboliten, die an Organschäden und Funktionsstörungen beteiligt sind, die häufig mit zunehmendem Alter auftreten.

In dieser Studie identifizierten Zhang und Kollegen die Stoffwechselveränderungen, die in sechs verschiedenen Organen auftreten: Gehirn, Herz, Nieren, Lunge, Leber und Milz.

Neue Biomarker des Alterns erschließen

Ein Aspekt des Metaboloms alter Mäuse, der den Forschern auffiel, war die Art und Weise, wie sie Aminosäuren, die Bausteine ​​von Proteinen, abbauten oder katabolisierten. Es wurde festgestellt, dass sich drei dieser Bausteine ​​– Isoleucin, Leucin und Valin, auch als verzweigtkettige Aminosäuren (BCAAs) bekannt – mit zunehmendem Alter deutlich verändern. Trotz ihrer essenziellen Bedeutung in der Ernährung haben frühere Untersuchungen ergeben, dass ein Zusammenhang mit erhöhten Blutspiegeln von BCAAs besteht Alzheimer-Erkrankung, Typ-2-Diabetes und herz-Kreislauf-Erkrankungen

Es wird angenommen, dass sich diese Verringerung des BCAA-Katabolismus auf das Altern auswirken kann, indem sie die Autophagie – die Art und Weise unseres Körpers, beschädigte oder toxische Zellen oder Zellteile zu recyceln oder zu entfernen – in Neuronen und Kardiomyozyten (Herzmuskelzellen) stört. Eine verminderte autophagische Aktivität gilt als Kennzeichen des Alterns und ist an vielen – wenn nicht allen – chronischen und altersbedingten Krankheiten beteiligt. In dieser Studie wurden hohe Mengen an BCAA-Metaboliten im Gehirn, im Herzen und in der Lunge gealterter Mäuse gefunden, was den Beweis dafür untermauert, dass erhöhte BCAAs ein vielversprechender Biomarker für die Beurteilung des Alterns und von Krankheiten im Zusammenhang mit diesen Organen sein könnten.

Auffinden der langlebigen Stoffwechselprodukte 

Mehrere andere Metaboliten, die an der Bekämpfung von Entzündungen und möglicherweise der Verlängerung der Lebensdauer beteiligt sind, wurden in den Organen älterer Mäuse verändert. Erstens wiesen die gealterten Nieren viel geringere Succinatspiegel auf, eine Verbindung, die eine wichtige Rolle dabei spielt, den Mitochondrien unserer Zellen dabei zu helfen, Energie in Form von ATP zu erzeugen. Es wurde auch festgestellt, dass Succinat bei anderen Arten bestimmte Gene aktiviert, die mit der Langlebigkeit zusammenhängen, wodurch die Stressresistenz erhöht und die Lebensdauer verlängert wird. Obwohl niedrige Succinatspiegel bereits früher mit anderen Krankheiten wie Bluthochdruck und Leberschäden in Verbindung gebracht wurden, deutet diese Untersuchung darauf hin, dass Succinat beim Altern eine wichtigere Rolle spielen könnte als bisher angenommen, insbesondere in den Nieren. 

Als nächstes wiesen die Leber und die Lunge einer gealterten Maus niedrige Werte von zwei Metaboliten auf, die Entzündungen bekämpfen – Nicotinamid und Inosin. Nicotinamid ist eine Form von Vitamin B3, die Teil von NMN (Nicotinamidmononukleotid) ist. NMN ist ein Vorläufer von NAD+, einem wichtigen Coenzym und bioenergetischen Molekül in allen unseren Zellen; niedrige NAD+-Spiegel sind mit dem Altern und altersbedingten Krankheiten verbunden. Gesunde Mengen an Inosin, einer Verbindung, die dabei hilft, genetische Codes in Proteine ​​zu übersetzen, modulieren sowohl die Immun- als auch die Entzündungsreaktion. Da Alterung und viele chronische Krankheiten auf Entzündungen beruhen, könnte ein niedriger Inosinspiegel die Entzündungswege verstärken und weiter zu Schäden oder Krankheiten in diesen Organen beitragen.

Schließlich wiesen fünf der sechs Organe (mit Ausnahme der Lunge) niedrige Uridinwerte auf, eine Nukleotidverbindung, aus der RNA-Moleküle bestehen, die Anweisungen der DNA zur Proteinsynthese tragen. Die Ähnlichkeiten der Uridinspiegel in den verschiedenen Organen legen nahe, dass niedrige Werte dieses Metaboliten als Biomarker sowohl für die gewebespezifische als auch für die Ganzkörperalterung verwendet werden können. Frühere Untersuchungen haben ergeben, dass ein ausreichender Uridinspiegel mit einer Verringerung von Entzündungen und einer Verbesserung neurologischer Störungen verbunden ist. Dies kann daran liegen, dass Uridin die Zellalterung verringert – wenn Zellen einen irreversiblen Zellzyklusstopp erleiden, ihre Funktion verlieren, aber im Körper verbleiben. Seneszierende Zellen scheiden dann entzündliche Verbindungen aus und schädigen das umliegende Gewebe. Frühere Forschung hat herausgefunden, dass eine Zunahme der zellulären Seneszenz die Produktion von Nukleotiden wie Uridin verringert, was die Replikation und Reparatur von DNA beeinträchtigen und erheblich zur Alterung beitragen könnte.

Die Zukunft der Beherrschung des Metaboloms 

Durch die Aufdeckung dieser gewebespezifischen Stoffwechselveränderungen, die bei älteren Mäusen beobachtet werden, identifizieren Zhang und Kollegen mehrere wichtige Biomarker, auf die zukünftige pharmazeutische Interventionen abzielen könnten, um altersbedingte Krankheiten – oder das Altern selbst – zu verhindern oder zu verlangsamen. Auch wenn die Untersuchung der Metabolomik im Vergleich zu den anderen „Omics“ noch in den Kinderschuhen steckt, entwickelt sie sich doch zu einem wirkungsvollen Instrument, um zu verstehen, wie und warum unsere Organe altern. Mit dieser Studie als Ausgangspunkt – und zukünftigen Forschungen, die neben Tieren auch die Stoffwechselsignaturen älterer Menschen darstellen – können wir möglicherweise bald das Alter jedes einzelnen Organs im Körper bestimmen und überwachen und eine gewebespezifische Behandlung zur Bekämpfung anbieten Rückgang und Funktionsstörung mit zunehmendem Alter. 

Verweise: 

Delfarah A, Parrish S, Junge JA, et al. Die Hemmung der Nukleotidsynthese fördert die replikative Seneszenz menschlicher Brustepithelzellen. J Biol. Chem. 2019;294(27):10564-10578. doi:10.1074/jbc.RA118.005806

Srivastava S. Neue Einblicke in die Stoffwechselveränderungen im Alter mithilfe von Metabolomics. Metaboliten. 2019;9(12):301. Veröffentlicht am 13. Dezember 2019. doi:10.3390/metabo9120301

Tobias DK, Lawler PR, Harada PH, et al. Zirkulierende verzweigtkettige Aminosäuren und Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in einer prospektiven Kohorte US-amerikanischer Frauen. Circ genom precis med. 2018;11(4):e002157. doi:10.1161/CIRCGEN.118.002157

Tournissac M, Vandal M, Tremblay C, et al. Nahrungsaufnahme verzweigtkettiger Aminosäuren in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit: Auswirkungen auf Überleben, Verhalten und Neuropathologie. Alzheimer-Demenz (NY). 2018;4:677-687. Veröffentlicht am 10. Dezember 2018. doi:10.1016/j.trci.2018.10.005

Zhang F, Kerbl-Knapp J, Akhmetshina A, et al. Gewebespezifische Landschaft metabolischer Dysregulation während des Alterns. Biomoleküle. 2021;11(2):235. Veröffentlicht am 7. Februar 2021. doi:10.3390/biom11020235



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