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NMN, Glukose und der Darm: Die Steigerung von NAD+ im Darm unterstützt ein gesundes Blutzuckermanagement, Hormone und Stoffwechsel bei Mäusen

NMN, Glukose und der Darm: Die Steigerung von NAD+ im Darm unterstützt ein gesundes Blutzuckermanagement, Hormone und Stoffwechsel bei Mäusen

Mit fast drei Viertel bei den Erwachsenen in den Vereinigten Staaten, die mittlerweile als übergewichtig oder fettleibig gelten, ist Übergewicht eine zunehmend verbreitete Erkrankung, die das Risiko für andere Gesundheitsstörungen und die Sterblichkeit erheblich erhöht. Obwohl es viele Ursachen gibt, ist eine davon, dass ein ungesundes Körpergewicht Hyperglykämie (hoher Blutzucker) verursacht. Forscher sind sich nicht ganz sicher, warum Übergewicht eine Hyperglykämie auslöst, es wird jedoch angenommen, dass eine gestörte Hormonproduktion in unserem Darm eine Rolle spielt.  

Eines dieser Hormone heißt GLP-1 (Glucagon-like-peptide-1), das bei adipösen Menschen deutlich reduziert ist. In einem kürzlich durchgeführte Studie veröffentlicht in Endokrinologieforscher der Keio University School of Medicine in Tokio, Japan, haben möglicherweise einen Mechanismus entdeckt, der diese Prozesse miteinander verbindet – den Darmspiegel der Verbindung NAD+ (Nikotinamidadenindinukleotid). In einer Reihe von Experimenten mit Mäusen zeigen Nagahisa und Kollegen, wie wichtig die NAD+-Biosynthese für die Regulierung der GLP-1-Produktion und damit für die Aufrechterhaltung eines gesunden Blutzuckerspiegels und einer gesunden Stoffwechselfunktion ist. Darüber hinaus zeigen die Forscher, dass fettleibige Mäuse ihre Stoffwechselstörungen umkehren, wenn sie mit NMN (Nikotinamidmononukleotid), einem Vorläufer von NAD+, versorgt werden, was darauf hindeutet, dass der Einsatz von NAD+-Boostern eine Rolle bei der Bewältigung des wachsenden Problems des Übergewichts und seiner nachgelagerten Auswirkungen spielt. 

Hormone für gesundes Gewicht nutzen

GLP-1 ist ein natürlich vorkommendes Hormon, das für zahlreiche lebenswichtige Aspekte des Stoffwechsels verantwortlich ist. GLP-1 hemmt in erster Linie die Kalorienaufnahme, indem es auf die Appetitzentren des Gehirns einwirkt und die Magenentleerung verlangsamt – die Geschwindigkeit, mit der sich die Nahrung vom Magen durch den Rest des Verdauungstrakts bewegt. Bei einer langsameren Magenentleerung bleibt die Nahrung länger im Magen, was zu Völlegefühl, unterdrücktem Appetit und reduzierter Kalorienaufnahme führt. 

Es ist auch bekannt, dass GLP-1 die Insulinsekretion nach den Mahlzeiten fördert und dabei hilft, Glukose (Zucker) aus dem Blutkreislauf in die Zellen zu transportieren, wo sie als Brennstoff verwendet wird. Umgekehrt führt eine unzureichende GLP-1-Produktion trotz der aufgenommenen Nahrungsmenge zu Hungergefühlen, was zu einer Gewichtszunahme führen kann. Ohne GLP-1 wird das Insulin reduziert und der Blutzucker bleibt erhöht, was das Risiko von Stoffwechselstörungen erhöht.  

Insulin wird in den Blutkreislauf freigesetzt, um Glukose zu binden
Insulin (grün) wird in den Blutkreislauf freigesetzt, um Glukose (weiß) zu binden.

NAMPT erweist sich als notwendig für die Blutzuckerkontrolle 

In dieser Studie untersuchten Nagahisa und Kollegen die GLP-1-Produktion und den Glukosestoffwechsel bei Mäusen ohne NAMPT (Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase), ein Enzym, das zur Synthese von NAD+ benötigt wird. Bei den Mäusen wurde die NAMPT-Aktivität gezielt in ihren Darmepithelzellen entfernt – der einzelligen Schicht der Darmschleimhaut, die eine physische Barriere zwischen dem Darm und dem Rest des Körpers bildet. Diese Mäuse zeigten deutlich verringerte NAD+-Spiegel im Darm, etwa 45 % niedriger als die Kontrollmäuse, was darauf hindeutet, dass NAMPT ein entscheidender Regulator der NAD+-Biosynthese im Darm ist.

Darüber hinaus hatten die NAMPT-deletierten Mäuse sowohl beim Fasten als auch postprandial (nach der Mahlzeit) eine signifikant verringerte Insulinsekretion und GLP-1-Produktion bei höheren Blutzuckerspiegeln. Während der Nüchternglukosespiegel für die Festlegung eines Ausgangswerts und die Diagnose von Stoffwechselstörungen wichtig ist, ist der postprandiale Glukosespiegel ein besseres Bild davon, wie unser Körper auf die Nahrungs- und Nährstoffaufnahme reagiert. Das Körpergewicht und die gesamte Nahrungsaufnahme wurden jedoch nicht beeinflusst, was angesichts der GLP-1-Reduktion etwas überraschend war. 

Der Verlust von NAMPT führte auch zu körperlichen Veränderungen im Verdauungstrakt der Mäuse. Dazu gehörten kürzere Dünndarm- und Dickdarmabschnitte mit Schwellungen, Verdickungen und der Ansammlung von fibrotischem Narbengewebe – all dies kann die Absorption beeinträchtigen und Verdauungskomplikationen verursachen. Schließlich führte ein Mangel an NAMPT zu einer Verringerung der Proglucagon-Aktivität, einem Protein, das als Vorläufer von GLP-1 fungiert. 

Zusätzliches NMN rettet Stoffwechselstörungen bei Mäusen

Die bei den NAMPT-deletierten Mäusen beobachteten Veränderungen weisen darauf hin, dass die NAD+-Biosynthese im Darm für die ordnungsgemäße Produktion und Sekretion von GLP-1 und Insulin, die bei der Steuerung des Blutzuckers und des Stoffwechsels helfen, von entscheidender Bedeutung ist. Die Forscher wollten jedoch immer noch wissen, wie sie diese Veränderungen abmildern können, was ihnen gelang, indem sie zwei Mäusegruppen NMN verabreichten. 

Zunächst ergänzten sie junge NAMPT-deletierte Mäuse 14 Tage lang mit NMN, was den NAD+-Spiegel im Darm deutlich erhöhte. Die Verabreichung von NMN verbesserte auch den Nüchternblutzuckerspiegel, steigerte die GLP-1-Produktion und korrigierte den gestörten postprandialen Glukosestoffwechsel. 

Als nächstes ergänzte das in Tokio ansässige Forschungsteam männlichen fettleibigen Mäusen NMN. Diese Mäuse erhielten zunächst acht Wochen lang eine fettreiche Diät, die auf natürliche Weise die NAMPT-Aktivität und den NAD+-Spiegel im Dünndarm reduzierte. Die fettleibigen Mäuse zeigten ähnliche Stoffwechselveränderungen wie die NAMPT-deletierten Mäuse, einschließlich hoher Glukose- und niedriger Insulin- und GLP-1-Spiegel. Anschließend verabreichten sie den fettleibigen Mäusen 14 Tage lang NMN, was die schädlichen Stoffwechseleffekte umkehrte. Nach der Verabreichung von NMN zeigten die fettleibigen Mäuse eine höhere GLP-1-Sekretion und Proglucagon-Aktivität bei niedrigeren Blutzuckerspiegeln. 

NMN, Glukose und der Darm: Die Steigerung von NAD+ im Darm unterstützt ein gesundes Blutzuckermanagement, Hormone und Stoffwechsel bei Mäusen

Ein hoher GLP ist der richtige Weg

Diese Ergebnisse zeigen, dass eine beeinträchtigte intestinale NAD+-Synthese – verursacht durch niedrige NAMPT-Aktivität oder fettreiche Ernährung – eng mit einer gewichtsbedingten Dysregulation der GLP-1-Produktion und des Glukosestoffwechsels zusammenhängt. In dieser Studie mit Mäusen wurden diese Anomalien durch die Erhöhung der NAD+-Spiegel im Darm durch zusätzliches NMN gemildert. Obwohl NAMPT-deletierte Mäuse weniger GLP-1 produzierten, stimmten interessanterweise ihr Körpergewicht und ihre Gesamtkalorienaufnahme mit denen der Kontrollmäuse überein, was sich von dem unterscheidet, was Untersuchungen bei Menschen mit niedrigem GLP-1-Gehalt gezeigt haben. 

Es ist möglich, dass NMN diese Vorteile im Dünndarm zeigte, weil die NMN-spezifischer Transporter, Slc12a8wird in diesem Organ in hohen Mengen exprimiert, was eine einfache Verwendung von NMN ermöglichen könnte. Dies könnte auch bedeuten, dass andere NAD+-Vorläufer, wie NR (Nicotinamid-Ribosid), nicht die gleichen Wirkungen auf den Darm haben würden. Bis hier hin, eine Studie bei übergewichtigen männlichen Erwachsenen wurde festgestellt, dass zusätzliches NR keinen Einfluss auf die GLP-1-Sekretion oder den Blutzuckerspiegel hatte. 

Die Autoren fassen ihre Ergebnisse hoffnungsvoll zusammen und deuten auf einen möglichen zukünftigen Einsatz von NMN bei adipösen Menschen oder Menschen mit glukoseregulierenden Anomalien hin. Nagahisa und Kollegen stellen fest: „Zusammenfassend liefert die vorliegende Studie Beweise dafür, dass NAD+ ein wichtiger Regulator der GLP-1-Produktion ist, und unterstreicht die Fähigkeit des Darms, den postprandialen Glukosestoffwechsel zu regulieren.“

Sie fahren fort: „Obwohl weitere Studien erforderlich sind, um die genauen molekularen Mechanismen zu bestimmen, die die NAD+-Biologie im Darm, die GLP-1-Produktion und den Glukosestoffwechsel im gesamten Körper verbinden, wäre es von großer klinischer Bedeutung zu untersuchen, ob die orale Einnahme die NAD+-Biosynthese im Darm steigert.“ von NMN ist ein potenzieller therapeutischer Ansatz zur Behandlung von [fettleibigen und stoffwechselbedingten Funktionsstörungen].“ 

Verweise:

Dollerup OL, Trammell SAJ, Hartmann B, et al. Auswirkungen von Nicotinamid-Ribosid auf die endokrine Pankreasfunktion und Inkretinhormone. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(11):5703-5714. doi:10.1210/jc.2019-01081 

Nagahisa T., Yamaguchi S., Kosugi S. et al. Die intestinale epitheliale NAD+-Biosynthese reguliert die GLP-1-Produktion und den postprandialen Glukosestoffwechsel bei Mäusen. Endokrinologie. 2022;163(4):bqac023. doi:10.1210/endocr/bqac023



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