Artikel zur Langlebigkeit

NMN schwimmt mit dem Strom, um die Durchblutung wiederherzustellen und die Alterung der Gefäßmuskulatur bei älteren Mäusen umzukehren

NMN stellt die Durchblutung wieder her und kehrt die Alterung der Gefäßmuskulatur bei älteren Mäusen um

Mit zunehmendem Alter lässt die Funktion unserer Gefäßsysteme – das Netzwerk von Gefäßen, die das Blut durch den Körper zirkulieren – nach, was zu einer schlechten Durchblutung führt. Diese beeinträchtigte Durchblutung kann dann das Risiko von Herz-Kreislauf-Problemen, neurovaskulären Störungen und Muskelerkrankungen, einschließlich altersbedingtem Verlust von Muskelmasse, erhöhen. Der Verlust von Muskelmasse und Kraft führt bei älteren Erwachsenen zu einer erheblichen Verschlechterung der Lebensqualität und einem erhöhten Risiko für Stürze, Brüche und Mortalität.

Während einige Leute glauben, dass zunehmende Gebrechlichkeit ein unvermeidlicher Teil des Alterns ist, der nicht verhindert oder rückgängig gemacht werden kann, sind viele Forscher möglicherweise anderer Meinung. In einem studie aus dem Jahr 2018 veröffentlicht in Zelle diese in Australien und Boston ansässige Gruppe wurde von Das und Kollegen verfasst und wollte herausfinden, welche biologischen Mechanismen mit zunehmendem Alter dysfunktional werden und den Rückgang von Muskelmasse, Kraft und Ausdauer verursachen, der für die meisten älteren Erwachsenen charakteristisch ist. Als bisherige Forschung hat herausgefunden, dass ältere Erwachsene mit höheren Gebrechlichkeitswerten ein zweifach erhöhtes Sterberisiko haben. Die Entdeckung, wie dieser Muskelschwund gestoppt werden kann, könnte die Lebenserwartung erheblich steigern.

In dieser Studie testeten Forscher die Wirkung der Verbindung Nicotinamidmononukleotid (NMN), einer Vorstufe des lebenswichtigen Coenzyms Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+). Obwohl NAD+ für eine gesunde Zellfunktion unerlässlich ist, nimmt sein Spiegel typischerweise mit zunehmendem Alter ab und führt zu Funktionsstörungen von Gewebe und Organen sowie vielen chronischen Krankheiten. Deshalb ergänzte dieses Team ältere Mäuse mit NMN, um festzustellen, ob ein erhöhter NAD+-Spiegel Auswirkungen auf die Gefäßfunktion, den Blutfluss und die körperliche Leistungsfähigkeit haben würde, die typischerweise mit dem Alter abnehmen – und das tat es auch.

Wie die Gefäßalterung uns altern lässt

In unserem Gefäßsystem kleidet eine einzelne Zellschicht, das Endothel, das Innere unserer Arterien, Venen und Kapillaren aus – die kleinsten und am häufigsten vorkommenden Blutgefäße, die wir haben und die für den Austausch von Sauerstoff und Nährstoffen zwischen Blut und Gewebe verantwortlich sind. Da sich unser Gefäßsystem mit zunehmendem Alter verschlechtert, nimmt auch die Menge und Qualität dieser Endothelzellen ab. Viele Forscher, auch bekannt als „Gefäßtheorie des Alterns“, spekulieren mittlerweile, dass dieser physiologische Rückgang der Gefäßgesundheit eine der Hauptursachen für Alterung und altersbedingte Krankheiten ist, da Organe und Gewebe von der ordnungsgemäßen Funktionalität ihrer Kapillarnetzwerke abhängig sind. 

Eines der Gewebe im Körper, das am stärksten von der Gefäßalterung betroffen ist, ist die Skelettmuskulatur. Mit zunehmendem Alter kommt es in den Endothelzellen unserer Muskeln zu einer verminderten Neovaskularisation – der Bildung neuer Blutgefäße –, zusammen mit einem erhöhten Blutgefäßverlust und Apoptose, dem programmierten Zelltod. Diese altersbedingten Veränderungen führen bei älteren Erwachsenen zu einem sarkopenischen Verlust von Muskelmasse, Kraft und Ausdauer, der zu Gebrechlichkeit und vorzeitiger Sterblichkeit führt.

Es ist bekannt, dass Bewegung die Neovaskularisation fördert und die Gefäßalterung bei Erwachsenen im jungen und mittleren Alter verzögert. Wir wissen jedoch noch nicht, warum die Skelettmuskulatur im Alter unempfindlicher gegenüber diesen Auswirkungen von Bewegung wird. Dies veranlasste Das und Kollegen zu der Vermutung, dass diese vaskuläre und muskuläre Dysfunktion mit einem Rückgang des NAD+-Spiegels und eines Proteins namens SIRT1 einhergeht, dessen Funktion davon abhängt – wenn der NAD+-Spiegel mit zunehmendem Alter abnimmt, sinkt auch die SIRT1-Aktivität. Neben der Unterstützung des Zellstoffwechsels und der Förderung der Langlebigkeit ist die SIRT1-Aktivität für den Neovaskularisierungsprozess in jungen Muskeln von entscheidender Bedeutung. Es ist jedoch nicht bekannt, ob das Protein auch das Gefäßsystem der Skelettmuskulatur bei älteren Tieren reparieren und umgestalten kann. 

In unserem Gefäßsystem kleidet eine einzelne Zellschicht, das Endothel, das Innere unserer Arterien, Venen und Kapillaren aus – die kleinsten und am häufigsten vorkommenden Blutgefäße, die wir haben und die für den Austausch von Sauerstoff und Nährstoffen zwischen Blut und Gewebe verantwortlich sind.

Der Verfall und die Funktionsstörung reifer Muskeln

Um diese Fragen zu beantworten, untersuchte das Forschungsteam, ob eine niedrige SIRT1- und NAD+-Aktivität in Endothelzellen der Skelettmuskulatur mit zunehmendem Alter zu einer unzureichenden Durchblutung und Ausdauer führt und ob die Wiederherstellung dieser niedrigen Werte den Schaden umkehren könnte. Erstens stellten sie erwartungsgemäß fest, dass 20 Monate alte Mäuse (ungefähr 60 in Menschenjahren) im Vergleich zu 6 Monate alten Mäusen eine deutlich geringere Menge und Qualität von Endothelzellen und Kapillaren in ihren Skelettmuskeln sowie eine geringere Belastungsausdauer aufwiesen repräsentieren 30-jährige Menschen. Darüber hinaus hatten die älteren Mäuse deutlich niedrigere NAD+-Spiegel in ihren Endothelzellen als die jungen Mäuse.

Als nächstes löschten sie die SIRT1-Aktivität bei einigen der jüngeren Mäuse. Obwohl sie jung und ohne aktives SIRT1 waren, hatten diese Mäuse eine viel geringere Kapillardichte und -menge und liefen nur halb so weit und lang wie ihre SIRT1-aktiven Wurfgeschwister. Im Wesentlichen ahmte die Deletion von SIRT1 im Endothel die vaskulären Auswirkungen des Alterns nach. Nach der Erhöhung der SIRT1-Aktivität profitierten Mäuse mittleren Alters von der durch körperliche Betätigung verursachten muskulären Neovaskularisation, die bei jüngeren Gruppen auftritt. 

NMN bringt alten Mäusen neue Tricks bei

Nachdem die Unterschiede zwischen jungen und alten Mäusen in Bezug auf die Gesundheit der Kapillaren und die Belastungsausdauer aufgedeckt wurden, bestand der nächste Schritt darin, herauszufinden, ob die Wiederauffüllung des NAD+-Spiegels – und die anschließende Steigerung der SIRT1-Aktivität – diese altersbedingten Gefäßveränderungen umkehren könnte. In diesem Experiment erhielten alternde Mäuse zwei Monate lang zusätzlich NMN in ihrem Trinkwasser. Bei 400 Milligramm NMN pro Kilogramm Körpergewicht und Tag entspricht diese Dosierung ungefähr 2.600 mg NMN bei einem durchschnittlich großen Amerikaner von 176 Pfund. Nach der NMN-Behandlung erreichten diese Mäuse die Kapillarzahl und -dichte wieder auf dem Niveau der jungen Mäuse und ihre Ausdauerkapazität steigerte sich um bis zu 80 %. Sie testeten auch, ob SIRT1 für diese Umkehrung von entscheidender Bedeutung war oder nicht – und das war auch der Fall, da Mäuse ohne SIRT1 nicht die gleichen kapillarverbessernden Ergebnisse erzielten.

Zuletzt rief eine weitere Verbindung an schwefelwasserstoff es wurde festgestellt, dass es sich positiv auf diesen gefäßerneuernden Prozess auswirkt. Obwohl Schwefelwasserstoff in erster Linie ein Signalmolekül ist (und die Verbindung, die den unangenehmen Geruch nach faulen Eiern verursacht), reguliert er auch viele zelluläre Prozesse und spielt eine Rolle bei der Vorbeugung chronischer Krankheiten. Da Schwefelwasserstoff viele Gemeinsamkeiten mit NAD+ hat, etwa den Schutz der Zellen vor entzündlichem oxidativem Stress und die Steigerung der SIRT1-Aktivität, fragten sich Das und Kollegen, ob eine Ergänzung mit dieser Verbindung die Wirkung von NMN auf die Endothelzellen verstärken könnte. 

Bei älteren Mäusen (im Menschenalter Mitte 80) wurden die kumulativen Wirkungen der Ergänzung sowohl von NMN als auch einer Form von Schwefelwasserstoff (NaHS) tatsächlich verstärkt. Das Kombinationspaket erhöhte die Kapillardichte deutlich und reduzierte die Apoptose der Endothelzellen um 31 %, verglichen mit 25 % bei alleiniger Ergänzung mit NMN. Auch die Trainingsausdauer wurde durch das Duo gesteigert – während die mit NMN behandelten Mäuse die Laufzeiten und Distanzen um das 1,6-fache verbesserten, verdoppelte die NMN-NaHS-Kombinationsmäuse ihre Ausdauer.

NMN und Schwefelwasserstoff können nicht nur zur Förderung des neuen Kapillarwachstums wirksam sein, sondern auch zur Behandlung altersbedingter Krankheiten, die durch verminderten Blutfluss und beeinträchtigte Gefäßfunktion entstehen.

Milderung des Muskelschwunds, jeweils eine Endothelzelle

Da selbst bei Mäusen, die weit über 80 Jahre alt waren (zumindest in Menschenjahren), eine deutliche Umkehrung des typischen altersbedingten Rückgangs der Muskel- und Gefäßgesundheit festgestellt wurde, könnten diese Ergebnisse weitreichende Auswirkungen auf ältere Erwachsene haben, bei denen die Wahrscheinlichkeit erhöht ist Gebrechlichkeit und das daraus resultierende erhöhte Sterberisiko. In Bezug auf NMN fassen die Autoren zusammen: „Soweit uns bekannt ist, ist dies das erste Mal, dass ein kleines Molekül im fortgeschrittenen Alter eine Neovaskularisation induziert.“

Obwohl wir nicht wissen, ob sich diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, ist es sehr wahrscheinlich, dass NMN und Schwefelwasserstoff nicht nur das Wachstum neuer Kapillaren fördern, sondern auch altersbedingte Krankheiten behandeln, die durch verminderten Blutfluss und beeinträchtigte Gefäßfunktion entstehen . Darüber hinaus können andere Organe, die eine gesunde Durchblutung benötigen, deren Funktion jedoch mit zunehmendem Alter nachlässt, wie Gehirn, Herz, Leber und Knochen, von ähnlichen NAD+-steigernden Behandlungen profitieren. Aber vorerst müssen wir einfach mit dem Strom schwimmen, bis weitere Forschungen abgeschlossen sind. 


Verweise:

Das A, Huang GX, Bonkowski MS, et al. Die Beeinträchtigung eines endothelialen NAD+-H2S-Signalnetzwerks ist eine reversible Ursache der Gefäßalterung [veröffentlichte Korrektur erscheint in Zelle. 7. Februar 2019;176(4):944-945]. Zelle. 2018;173(1):74-89.e20. doi:10.1016/j.cell.2018.02.008

Hao Q, Zhou L, Dong B, Yang M, Dong B, Weil Y. Die Rolle der Gebrechlichkeit bei der Vorhersage von Mortalität und Wiederaufnahme bei älteren Erwachsenen in Akutstationen: eine prospektive Studie. Sci-Repräsentant. 2019;9(1):1207. Veröffentlicht am 4. Februar 2019. doi:10.1038/s41598-018-38072-7



Älterer Eintrag Neuerer Beitrag