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NMN unterstützt die Darmfunktion bei alternden Schweinezellen und Mäusen

NMN unterstützt die Darmfunktion bei alternden Schweinezellen und Mäusen

Unser Darm regeneriert sich fast täglich, um unseren Stoffwechsel auf Trab zu halten. Aber mit zunehmendem Alter verlangsamt sich dieser Prozess und die Milliarden, wenn nicht Billionen Mikroben, die in unserem Darm leben, geraten aus dem Gleichgewicht. Aus diesem Grund wurden viele Lebensmittel, von Joghurt über Müsli bis hin zu Kombucha, und Nahrungsergänzungsmittel als Probiotika entwickelt – Lebensmittel oder Nahrungsergänzungsmittel, die lebende Mikroorganismen enthalten, die die „guten“ Bakterien im Körper erhalten oder verbessern sollen. Aber gibt es eine Möglichkeit, die Gesundheit des alternden Darms direkt zu unterstützen? 

Das zeigen chinesische Forscher Eine NMN-Supplementierung kann die strukturelle und funktionelle Gesundheit des Darms in alternden Zellen und Geweben unterstützen. Das Forschungsteam der Jiangxi Academy of Sciences geht davon aus, dass der zugrunde liegende Mechanismus wahrscheinlich darin besteht, dass eine NMN-Supplementierung den NAD+-Pool im Darm steigert und die Signalwege im Zusammenhang mit antioxidativen, entzündungshemmenden und Barrierefunktionen aktiviert, die eine gesunde Darmalterung bei Mäusen unterstützen. In Kulturen seneszenter Zellen, die das Alterungsmerkmal des nachgewiesenen Zellwachstums und der Replikation nachahmen, unterstützte NMN schützende Wirkungen auf oxidativen Stress und Barrierestörungen.

„Nach unserem besten Wissen ist diese Studie die erste, die über die Auswirkungen einer NMN-Supplementierung auf die Darmfunktion in Alterungsmodellen berichtet, und wir hoffen, dass die Ergebnisse künftigen Bemühungen zur Entwicklung von Wirkstoffen zur Verzögerung der Darmalterung helfen und den zugrunde liegenden Regulierungsmechanismus erklären könnten.“ “, schrieben die Autoren.

Verbesserung der Darmintegrität

Der Darm ist eine physikalische und chemische Barriere, die umfassend mit äußeren Reizen interagiert, darunter verschiedene Metaboliten, Signale von Immunzellen und kommensale Mikroorganismen. Auch der Darm nimmt lebenslang Nährstoffe auf. Mit zunehmendem Alter des Darms beginnt sich die Fähigkeit dieser Schnittstelle, Nährstoffe zu durchsieben, Krankheitserreger abzuwehren und das Mikrobiom im Gleichgewicht zu halten, zu verschlechtern. Zunehmende Beweise belegen den wechselseitigen Effekt zwischen Alterung und Darmmikrobiota. Während einige Studien die Auswirkungen von NMN auf die Darmmikrobiota erwachsener Mäuse gezeigt haben, ergab die vorliegende Studie, dass eine viermonatige NMN-Supplementierung nur geringe Auswirkungen auf die mikrobielle Vielfalt und Zusammensetzung des Darms alternder Mäuse hatte.

Um die regulatorische Wirkung von NMN auf die altersbedingte Darmgewebestruktur zu untersuchen, analysierten Hauptautor Meng Ru und Kollegen wichtige Darmstrukturen – den Zwölffingerdarm, das Jejunum und das Ileum des Dünndarms sowie den Dickdarm – alternder Mäuse in der Kontroll- und NMN-Interventionsgruppe. Das chinesische Forschungsteam stellte fest, dass die Verabreichung von NMN eine spürbare Wirkung auf das Jejunum und den Dickdarm und nicht auf den Zwölffingerdarm und das Ileum hat, wie z. B. eine Verringerung der Taschen von Darmstammzellen (Krypta) und die Länge der Furchen, die für die Darmfunktion entscheidend sind (Zotten) bei älteren Mäusen . Darmzotten spielen eine wichtige Rolle bei der Nahrungsaufnahme. Die Verabreichung von NMN erhöhte die Länge der Jejunalzotten, was darauf hindeutet, dass NMN möglicherweise eine Rolle dabei spielt, den strukturellen und funktionellen Rückgang der Darmzotten zu verhindern und so die Nahrungsaufnahme zu verbessern. Alterung kann zu einer Abnahme der Stammzellen und Proliferation von Darmstammzellen (ISCs) sowie zu einem Anstieg der Apoptose führen. In dieser Studie hat NMN jedoch möglicherweise keinen direkten Einfluss auf die ISCs.

Der NAD+-Spiegel ist ein entscheidendes Kennzeichen für das physiologische Altern. Nach längerer Gabe von NMN wurde im Jejunum ein erhöhter NAD+-Gehalt beobachtet. Zwölffingerdarm, Jejunum und Ileum sind die primären Gewebe für die Verdauung und Absorption, während der Dickdarm für die Absorption von Wasser und Elektrolyten verantwortlich ist. Frühere Untersuchungen haben ein spezifisches NMN-Transporter-kodierendes Gen (Slc12a8) identifiziert, das im Jejunum und Ileum höhere Genaktivitätsniveaus aufweist als im Dickdarm. Ru und Kollegen spekulieren, dass die hohen Slc12a8-Spiegel die höhere Absorption von NMN-Molekülen im Jejunum erleichtern und so den NAD+-Spiegel im Jejunum erhöhen.

NMN unterstützt die Darmfunktion bei alternden Schweinezellen und Mäusen

Stärkung der Barrierefunktion

Ru und Kollegen befassten sich dann eingehender mit dem Verständnis, wie NMN die Darmintegrität während des Alterns unterstützt. Da NMN ein NAD+-Vorläufer ist, haben sie sich bestimmte Enzyme angesehen, die an der Zellgesundheit, Alterung und dem Überleben beteiligt sind und deren Funktion von NAD+ abhängt, wie beispielsweise die Sirtuin-Enzymfamilie. Die chinesischen Forscher fanden heraus, dass alternde Mäuse, die mit NMN behandelt wurden, eine deutlich erhöhte Genaktivierung von zwei Sirtuinen zeigten: SIRT3 und SIRT6. SIRT3 ist an der Bekämpfung von oxidativem Stress beteiligt, indem es die antioxidative Reaktion verstärkt. SIRT6 ist an Entzündungen, Genomstabilität und Stoffwechselgleichgewicht beteiligt, und es wurde berichtet, dass die Stimulation dieses Gens die Lebensdauer von Mäusen verlängert.

Darüber hinaus steigerte NMN die Aktivität von Genen, die mit der Darmbarrierefunktion und der antioxidativen Abwehr zusammenhängen, insbesondere Nrf2. SIRT6 wurde als Nrf2-Koaktivator zur Regulierung von oxidativem Stress in Stammzellen entdeckt. Die auf Nrf2 basierende Signalübertragung verbessert auch die Menge an Tight-Junction-Proteinen weiter, die der Darm benötigt, um als Barriere zu fungieren und nur die Aufnahme bestimmter Moleküle wie Wasser und Nährstoffe zu ermöglichen.

In einer früheren Studie wurde berichtet, dass SIRT3 den SIRT6-Spiegel durch verminderten oxidativen Stress aufrechterhalten kann, während SIRT6 den SIRT3-Spiegel durch Hochregulierung der Nrf2-abhängigen SIRT3-Genaktivität aufrechterhält. Daher glauben Ru und Kollegen, dass der zugrunde liegende Mechanismus darin bestehen könnte, dass NMN den NAD+-Pool steigert und SIRT3/6 aktiviert. Diese Veränderungen verstärken die Genaktivität in Bezug auf die antioxidative und epitheliale Barrierefunktion, was die durch übermäßige Produktion von oxidativem Stress verursachte Alterung verzögert und die Darmbarrierefunktion verbessert.

Unterdrückende Seneszenz

Um die Rolle von NMN bei der Linderung der altersbedingten Darmbarrierefunktion und den zugrunde liegenden molekularen Mechanismus weiter zu verifizieren, verwendeten Ru und Kollegen Schweinedarmzellen, um die Wirkung von NMN auf die zelluläre Antioxidationskapazität und die epitheliale Barrierefunktion zu bewerten. Die Behandlung der kultivierten Schweinedarmzellen mit einem seneszenzinduzierenden Molekül namens D-Gal führte zu einem Anstieg zweier Hauptfaktoren der Zellalterung: oxidativer Stress und Aktivität von Entzündungsgenen. Allerdings wurden sowohl oxidativer Stress als auch die Aktivierung dieser Entzündungsgene in D-Gal-behandelten Schweinedarmzellen durch die NMN-Behandlung reduziert.

Diese Forschung verbindet die Zusammenhänge zwischen den Auswirkungen von NMN auf das Jejunum bei alternden Mäusen und der Fähigkeit von NMN, altersbedingten oxidativen Stress im Darm und Barrierestörungen abzuschwächen, indem es den SIRT6/3-Nrf2-basierten antioxidativen Signalweg moduliert. Bisher ist nicht viel über die Wirkung von NMN auf den Darm beim Menschen bekannt. Zwar gibt es Daten, die die hohe Konzentration des NMN-Transporters Slc12a8 im Darm des Menschen bestätigen, künftige Forschung muss jedoch herausfinden, ob sich die Fähigkeit von NMN, eine gesunde Darmalterung zu unterstützen, auf den Menschen überträgt.

Verweise:

Luo C, Ding W, Yang C, Zhang W, Liu J Proteom res. 2022;10.1021/acs.jproteome.2c00167. doi:10.1021/acs.jproteome.2c00167



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