Artikel zur Langlebigkeit

Der NMN-Transporter Slc12a8: Neue Forschungsgebiete

Der NMN-Transporter Slc1218 kann NMN in Zellen transportieren, um es in NAD+ umzuwandeln

Die letztjährige Entdeckung des „schwer fassbarer Transporter„, das NMN (Nikotinamid-Mononukleotid) effizient in Zellen transportiert, um es in NAD (Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid) umzuwandeln und als Brennstoff zu verwenden, hat neue Türen geöffnet – sowohl für die Anti-Aging- und Gesundheitsforschung als auch im wahrsten Sinne des Wortes im Fall des Eindringens von NMN in Zellen . Darüber hinaus könnte der NMN-Transporter Slc12a8 einen Zusammenhang mit der Pathogenese autoimmunbedingter Hauterkrankungen und der Nierenfunktion haben. Lesen Sie weiter, um mehr über den schwer fassbaren Transporter und seine verschiedenen Rollen im Körper zu erfahren.

NAD+ und NMN: Die Grundlagen

NAD (in seiner oxidierten Form auch als NAD+ bekannt) ist ein Coenzym, von dem alles Leben abhängt; Es hilft uns, Nahrung in Treibstoff umzuwandeln, repariert beschädigte DNA und ist eine Schlüsselkomponente für den gesunden Alterungsprozess.

Leider ist das bekannt Der NAD+-Spiegel nimmt mit zunehmendem Alter ab, was zu einer erhöhten Zellalterung führt. NAD+ ist auch an der Regulierung der Proteinfamilie der Sirtuine beteiligt, die eine zentrale Rolle für die Langlebigkeit und den Alterungsprozess spielen. Sirtuine, die von NAD+ abhängig sind, können das Zellüberleben nach oxidativen Schäden erhöhen, was eine Schlüsselkomponente bei vielen chronischen altersbedingten Erkrankungen ist.

Alterung und die damit verbundenen chronischen Krankheiten stehen im Zusammenhang mit einem Rückgang von NAD+

Da NAD+ für ein gesundes Altern so wichtig ist, aber im Laufe der Jahre natürlicherweise abnimmt, wäre es ratsam, sich um die Aufrechterhaltung Ihres NAD+-Spiegels zu kümmern. Zwei Möglichkeiten, dies zu erreichen, sind die Verwendung der Vorläufer von NAD+, nämlich NMN und NR (Nicotinamid-Ribosid). Diese Moleküle sind mit Niacin (Vitamin B3) verwandt und kommen in einigen Lebensmitteln vor. NMN kommt beispielsweise in Gurken und Kohl vor. Allerdings sind die Mengen winzig im Vergleich zu dem, was nötig wäre, um den Rückgang des NAD+-Spiegels, den wir im Alter oder bei Krankheiten beobachten, voranzutreiben.

Es hat sich gezeigt, dass die Ergänzung mit NMN den NAD+-Spiegel bei Mäusen schnell und effizient steigert, wie in der Zeitschrift berichtet wird Zellstoffwechsel. Darüber hinaus zeigten die Mäuse einen verbesserten Energiestoffwechsel und eine verbesserte Insulinsensitivität, eine verringerte altersbedingte Gewichtszunahme und sogar eine verbesserte Augenfunktion, die alle für ein gesundes Altern wichtig sind.

Darüber hinaus war bis letztes Jahr nicht bekannt, wie NMN so schnell in Zellen gelangen und in NAD+ umgewandelt werden konnte; Es wurde angenommen, dass es zuerst in NR und dann in NAD+ umgewandelt werden musste. In denselben Mäusestudien gelangte NMN jedoch in weniger als drei Minuten vom Darm in den Blutkreislauf, was darauf hindeutet, dass wahrscheinlich ein bestimmter NMN-Transporter als Transportvehikel verwendet wurde.

Eine Zusammenfassung: Entdeckung des NMN-Transporters

Im Januar 2019 wurde eine Studie veröffentlicht in Naturstoffwechsel bewies die Theorie eines NMN-Transporters: eines Proteins, das vom Gen Slc12a8 kodiert wird. Dieses Protein verwendet ein Natriumion, um NMN durch Zellmembranen zu transportieren, um es direkt in NAD+ umzuwandeln, anstatt zunächst NR als Vermittler zu verwenden.

Das Forschungsteam unter der Leitung von Shin-ichiro Imai, MD, Ph.D., entdeckte, dass Slc12a8 ein spezifischer Transporter für NMN ist, was bedeutet, dass NR nicht in der Lage ist, über diesen Weg in Zellen einzudringen. Unsere Zellen versuchen, eine konstante Brennstoffversorgung aufrechtzuerhalten, indem sie in Zeiten niedrigen NAD+-Gehalts die Mengen des NMN-Transporters erhöhen, was dann eine schnelle Umwandlung von NMN in NAD+ ermöglichen würde. Doch so sehr unsere Zellen mit diesem Mechanismus auch versuchen, dem Rückgang von NAD+ entgegenzuwirken, gibt es immer noch einen Engpass bei der NAD+-Produktion, der mit zunehmendem Alter auftritt.

Die Versorgung Ihrer Zellen mit NMN sowie die Verbesserung der Funktion seines Transporters wäre eine ideale Möglichkeit, die Zellenergie während der gesamten Lebensdauer zu steigern. Hoffentlich ist es nur eine Frage der Zeit, bis wir neue Möglichkeiten haben, die Funktionsweise von Slc12a8 zu verbessern.

Die Slc-Superfamilie der Gene

Nachdem Slc12a8 nun mit seiner Beteiligung am Transport von NMN in Zellen als Brennstoff in Verbindung gebracht wurde, untersuchen Forscher, womit das Gen und sein kodiertes Protein sonst noch in Zusammenhang stehen könnten. Das Slc-Gen, das für „gelöste Träger“ steht, ist eine Superfamilie von über 395 Membrantransportproteinen, deren Aufgaben vom Nährstofftransport bis zur Arzneimittelabgabe reichen.

Während die gesamte Slc-Genfamilie typischerweise an der Aufnahme kleiner Moleküle in Zellen beteiligt ist, gibt es 52 gemeldete Unterfamilien, und die Spezifität dessen, was jedes Protein transportieren kann, variiert stark, selbst innerhalb der Unterfamilien. Ständig werden immer mehr Unterfamilien und Gene entdeckt; Die bekannte Zahl der Slc-assoziierten Gene stieg von 2004 bis 2013 von 298 auf 395, wie in berichtet Molekulare Aspekte der Medizin.

Das Nomenklatursystem beginnt mit dem Wurzelsymbol Slc, gefolgt von einer Zahl, die die Familie angibt, dann von einem Buchstaben, der die Unterfamilie bezeichnet (allerdings wird nur „a“ verwendet, wenn die Familie nicht unterteilt wurde) und schließlich einer weiteren Zahl das das einzelne Transporter-Gen definiert. Beispielsweise befindet sich das Gen Slc12a8 in der Familie 12 der gelösten Träger, Mitglied 8, mit einer Familie, die nicht unterteilt wurde.

Typischerweise handelt es sich bei der Slc12-Familie um eine Gruppe kationengekoppelter Chloridtransporter, die eine wichtige Rolle für die Nierengesundheit und den Transport von Diuretika spielen. Das Slc12a8-Gen unterscheidet sich jedoch von seinen Verwandten dadurch, dass es ein Natriumion anstelle von Chlorid verwendet, um NMN in Zellen zu transportieren.

Slc12a8: Vielversprechende Forschungsgebiete

Forscher am Nierenwoche der American Society of Nephrology im November 2019 präsentierte Ergebnisse einer Studie an Mäusen mit schlechter Stoffwechsel- und Nierengesundheit und den Zusammenhang mit NMN und Slc12a8.

Der NMN-Transporter Slc12a8 könnte mit der Nierenfunktion und der diabetischen Nephropathie zusammenhängen

Es ist bekannt, dass der NAD+-Spiegel in alternden Nieren abnimmt. Daher zielte ihre Forschung darauf ab, zu untersuchen, welche Rolle die Lokalisierung und Expression von Slc12a8 in der Niere bei der Pathogenese stoffwechselbedingter Nierenerkrankungen spielt.

In der Studie zeigten Mäuse mit schlechter Stoffwechselgesundheit erwartungsgemäß einen erhöhten renalen (Nieren-)Verlust von NAD+. Die Forscher fanden heraus, dass Slc12a8 sowohl bei stoffwechselgesunden als auch bei metabolisch gesunden Mäusen in den distalen Nierentubuli exprimiert wird, die ungesunden Mäuse zeigten jedoch eine erhöhte Expression sowie eine Translokation von Slc12a8 zur apikalen Seite der distalen Nierentubuli.

Sie fanden außerdem heraus, dass die metabolisch geschädigten Mäuse eine erhöhte NMN-Resorption an ihren Tubuli aufwiesen, und kamen zu dem Schluss, dass die Translokation von Slc12a8 ein Versuch ist, den beobachteten NAD+-Verlust zu kompensieren.

Ein weiterer Forschungsbereich im Zusammenhang mit dem NMN-Transporter sind autoimmunbedingte Haut- und Gelenkerkrankungen, da man annimmt, dass Slc12a8 ein Kandidatengen für die Entstehung dieser Erkrankungen ist. 

Recherche aus der Zeitschrift Genomik untersuchte die Genetik von 195 Familien mit entzündlichen Hauterkrankungen in Schweden (wo die Raten tendenziell höher sind), was zur Identifizierung einer hohen Expression des Gens Slc12a8 in diesen Familien führte. Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass die Beteiligung von Slc12a8 an dieser Pathogenese möglicherweise nicht auf Länder weltweit zutrifft.

Die Erforschung der Rolle von NMN und insbesondere seines neu entdeckten Transporters Slc12a8 steckt noch in den Kinderschuhen. Wenn mehr Studien veröffentlicht werden, werden wir eine bessere Vorstellung von der Beziehung zwischen den beiden sowie von der Beziehung zwischen Slc12a8 und den anderen Gesundheitszuständen haben, auf die es sich auswirken kann.


Verweise:

Grozio A, Mills KF, Yoshino J, et al. Slc12a8 ist ein Nicotinamid-Mononukleotid-Transporter. Naturstoffwechsel. 2019; 1: 47–57. doi: 10.1038/s42255-018-0009-4

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Hewett D, Samuelsson L, Polding J, et al. Identifizierung eines Suszeptibilitätskandidatengens durch Kopplungsungleichgewichtskartierung mit einer lokalisierten Einzelnukleotid-Polymorphismuskarte. Genomik. 2002; 79(3): 305–314. doi:10.1006/geno.2002.6720

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Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Die langfristige Verabreichung von Nicotinamid-Mononukleotid mildert den altersbedingten physiologischen Rückgang bei Mäusen. Zellstoffwechsel. 2016; 24(6): 795–806. doi:10.1016/j.cmet.2016.09.013



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