Artikel zur Langlebigkeit

NR vs. NMN: Kampf der NAD+-Vorläufer

NR vs. NMN: Kampf der NAD+-Vorläufer

Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) ist eines der Moleküle, über die wir alle im Biologieunterricht an der Oberstufe lernen. Die Sache ist, dass es so allgegenwärtig ist, dass es langweilig ist und in den Mülleimern unserer Gedanken geworfen wird, sobald wir es auswendig gelernt haben, um eine Frage in einer Prüfung zu beantworten. Diese Verbindung ist an den grundlegendsten, aber lebenswichtigen Prozessen beteiligt, beispielsweise an der Energieerzeugung der Zellen. Und genau aus diesem Grund gibt es so viel Forschung zu NAD+ und Vorläufern, die seinen Spiegel erhöhen. Da NAD+ in so vielen Prozessen eine Rolle spielt, sieht die Zukunft für die betreffende Person nicht besonders rosig aus, wenn der Spiegel sinkt oder fehlreguliert wird, was bei schlechter Gesundheit und Alterung der Fall ist.

Viele Jahre lang wurden die NAD+-Vorläufer Nikotinsäure und Nikotinamid erforscht und zur Behandlung von Pellagra eingesetzt – einer durch einen Vitamin-B3-Mangel verursachten Krankheit, die im 20. Jahrhundert in Europa und den USA wütete. Als das Wissen über NAD+ und seine Rolle im Stoffwechsel und in zellulären Reaktionen zunahm, wurden NAD+ und seine Vorläufer in der modernen Medizin, insbesondere im Bereich des Alterns, nach und nach intensiver untersucht. Aber in den letzten zwei Jahrzehnten haben einige NAD+-Booster-Moleküle namens Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) und Nicotinamid-Ribosid (NR) wegen ihres Potenzials, gesundes Altern und Langlebigkeit zu unterstützen, großes Aufsehen erregt.

Wie NMN und NR NAD+ bilden

Im Laufe der letzten Jahrzehnte ein immenser Ermittlungsaufwand hat in der Karte der NAD+-Synthese ihren Höhepunkt gefunden, die komplex ist und viele Einstiegspunkte aufweist. Dieses lebenswichtige Molekül kann aus Tryptophan über den Kynurenin-Weg, Nikotinsäure (auch als Vitamin B3 bekannt) im Preiss-Handler-Weg und den Bergungs- und extrazellulären Recyclingwegen hergestellt werden, wo NMN und NR ins Spiel kommen.

Diese beiden Wege sind wirksame Ansätze, um den NAD+-Spiegel in den Zellen schnell und effizient zu steigern. Innerhalb der Zelle wird Nicotinamid durch ein Enzym namens Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPT) zu NMN und dann durch NMNATs zu NAD+ metabolisiert.

Es gibt intrazelluläres NAMPT (iNAMPT) und extrazelluläres NAMPT (eNAMPT). Zusätzlich zu den intrazellulären NAM und NMN für den Salvage-Weg sind auch extrazelluläres Nicotinamid, NMN und NR an diesem Weg beteiligt. Extrazelluläres NMN wird typischerweise durch Enzyme namens NADases in NR oder NAM umgewandelt, von denen nur wenige entdeckt wurden (z. B. CD38/CD157 und CD73). 

Während das relativ kleine NAM-Molekül in Zellen diffundieren kann, wird das größere NR-Molekül über die Familie der äquilibrativen Nukleosidtransporter (ENT) in die Zelle transportiert. NMN verfügt über einen eigenen spezifischen Zelltransporter namens SLC12A8. Wenn NAM in die Zelle gelangt, ist es direkt am Rettungsweg beteiligt. NR, das von der Zelle aufgenommen wird, wird durch Nicotinamid-Ribosidkinase 1 oder 2 (NRK1/NRK2) wieder in NMN umgewandelt und dann weiter in NAD+ umgewandelt.

Der NAD+-Spiegel wird nicht immer durch die direkte Absorption von NR oder NMN erhöht. Es stellt sich heraus, dass die Mikroben in unserem Verdauungstrakt – dem Darmmikrobiom – NR und NMN in ein anderes Molekül namens Nikotinsäuremononukleotid (NaMN) umwandeln, das auf den Kynurenin-Weg übertragen wird. 

Wie NMN und NR NAD+ bilden

Was ist besser, NR oder NMN?

In Labortiermodellen wie dem Spulwurm wurde gezeigt, dass die NAD+-Augmentation ein gesundes Altern unterstützt Caenorhabditis elegans, die Fruchtfliege Drosophila melanogaster, und Mäuse. Auf der Grundlage dieser präklinischen Daten wird in vielen aktiven Humanstudien untersucht, wie NAD+-Vorläufer ein gesundes Altern bei Menschen unterstützen.

Präklinische Studien mit NMN-Nahrungsergänzungsmitteln haben gezeigt, dass sie ein gesundes Altern unterstützen, einschließlich der Unterstützung der Gefäßgesundheit und des Gewichtsmanagements. Andere Studien haben gezeigt, dass NMN-Nahrungsergänzungsmittel den NAD+-Spiegel erhöhen, um die Stoffwechsel- und Gehirngesundheit sowie ein gesundes Altern zu unterstützen. Beispielsweise ist Mitophagie, der Mechanismus, durch den beschädigte zelluläre Energiegeneratoren, sogenannte Mitochondrien, angegriffen und abgebaut werden, für das mitochondriale Gleichgewicht und ein gesundes Altern von wesentlicher Bedeutung. Die Tatsache, dass NMN und NR Mitophagie induzieren, wurde erstmals 2014 berichtet und wurde seitdem von mehreren Forschungslabors in Zellkulturen und Tiermodellen nachgewiesen. Es wird auch vermutet, dass eine behinderte Mitophagie mit der Gesundheit des Gehirns und einem gesunden Altern zusammenhängt. Also, Verbesserung der Mitophagie mit NMN-Ergänzungen könnte eine wirksame Strategie zur Förderung der kognitiven Gesundheit sein.

Viele Untersuchungen haben auch die Fähigkeit von NR bestätigt, gesundes Altern und die Gesundheit des Gehirns zu unterstützen. NR unterstützt in ähnlicher Weise wie NMN ein gesundes Altern, wenn es an C. elegans, D. melanogaster oder Mausmodelle einer Reihe vorzeitiger Alterung verabreicht wird. Während die Wahrscheinlichkeit besteht, dass verschiedene von NAD+ abhängige Signalwege beteiligt sind, gehören eine verbesserte DNA-Reparatur und Mitophagie zu den Mechanismen, die die Gesundheit durch NAD+ unterstützen. Es wurde gezeigt, dass NR-Nahrungsergänzungsmittel einen gesunden Stoffwechsel und ein gesundes Gewichtsmanagement bei Mäusen unterstützen. Zu beachten ist, dass parallele Studien an Zellen, Würmern und Mäusen darauf hindeuten, dass NR und NMN ähnliche Wirkungen bei der Erhöhung von NAD+ und der Unterstützung eines gesunden Alterns zeigen.

Nicotinamid-Mononukleotid vs. Nicotinamid-Ribosid: Was ist der Unterschied?

NMN und NR unterscheiden sich nicht nur durch eine kleine Ansammlung von Atomen, die sogenannte Phosphatgruppe, sondern befinden sich auch auf demselben Weg und können ineinander umgewandelt werden. Letztendlich ist NMN und nicht NR der direkte Vorläufer von NAD+.

Beim Menschen wird NMN in niedrigeren Dosen gut vertragen, die Verabreichung hoher Dosen kann jedoch schädlich sein. Bei Mäusen hatte eine 12-monatige Langzeitgabe von NMN im Wasser keine schädlichen Auswirkungen. Bei gesunden japanischen Männern war eine orale Einzeldosis von bis zu 500 mg NMN gut verträglich und sicher, ohne nennenswerte Nebenwirkungen. Darüber hinaus sind weitere klinische Studien mit NMN erforderlich, um geeignete Dosisbereiche genau zu ermitteln und sowohl Männer als auch Frauen einzubeziehen. Es wurden einige mögliche Nebenwirkungen von NMN vorgeschlagen, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung hoher Dosen.

Im Vergleich zu NMN gibt es mehr abgeschlossene klinische Studien zu Sicherheits- und Bioverfügbarkeitsdaten von NR. Eine klinische Studie zu den Auswirkungen von NR auf den NAD+-Stoffwechsel im Blut beim Menschen ergab, dass NR in Dosen von bis zu 1000 mg bioverfügbar, sicher und beim Menschen gut verträglich war. Eine randomisierte klinische Studie aus dem Jahr 2018 zur klinischen Bioverfügbarkeit von NR kam zu dem Schluss, dass NR nur wenige Nebenwirkungen aufweist und als sicher angesehen werden kann, wenn es in einer Dosis von 1000 mg/Tag verabreicht wird.

Gibt es andere Möglichkeiten, den NAD+-Spiegel zu steigern?

Keineswegs stagniert der Bereich der NAD+-Synthese oder es mangelt ihm an Innovationen. Immer wieder kommen neue Verbindungen ins Spiel. Einige dieser Strategien konzentrieren sich auf die Modulation des NMN-erzeugenden Enzyms NAMPT. Wissenschaftler haben herausgefunden dass durch die Erhöhung des eNAMPT-Spiegels im Kreislaufsystem älterer Mäuse der NAD+-Spiegel in mehreren Geweben anstieg.

Die Forschung hat zwei Moleküle identifiziert die nahezu identisch mit NMN und NR sind. Eine Version von NR namens „Reduced NR“ (NRH) zeigt auch ein hervorragendes Profil als zukünftiger NAD+-Booster. Diese reduzierte Form von NR, die ein zusätzliches Wasserstoffatom trägt, ist leistungsfähiger und ein schnellerer Vorläufer bei der NAD+-Synthese als NR allein. Auch wenn der Unterschied zwischen NR und NRH winzig ist, kann NRH die NAD+-Konzentration deutlich um das 2,5- bis 10-fache gegenüber den etablierten Kontrollwerten erhöhen. Daher scheint NRH die NAD+-Synthesewerte stärker zu überschreiten als NR oder NMN, ohne dass Nebenwirkungen festgestellt wurden.

Es gibt auch eine reduzierte Version von NMN namens NMNH. Ähnlich wie NRH zeigte auch NMNH gegenüber seiner oxidierten Form eine viel stärkere Wirksamkeit und erhöhte den NAD+-Spiegel im Vergleich zu NMN schneller und um das Doppelte. Untersuchungen haben gezeigt, dass NMNH einen schnellen Anstieg des NAD+-Spiegels in Niere, Leber, Muskeln, Gehirn, braunem Fettgewebe und Herz verursachen kann.

Es wird angenommen, dass sowohl NRH als auch NMNH über äquilibrierende Nukleosidtransporter in die Zelle gelangen. Das NRH-Molekül kann in die Zelle eindringen und in den Zellen eine NAD+-Synthese durchführen, wo es in NMNH und schließlich NAD+ umgewandelt wird. Außerhalb der Zelle muss NMNH jedoch zunächst einer Modifikation unterzogen werden, die eine Phosphatgruppe entfernt, um sich in NRH umzuwandeln, bevor es in die Zelle gelangt und dann denselben intrazellulären NAD+-Weg wie NRH einschlägt. Obwohl NRH und NMNH vielversprechende Aussichten haben, sollten weitere Untersuchungen und Versuche am Menschen durchgeführt werden, um eine eindeutige Schlussfolgerung zu ziehen. 

Wie NMN und NR NAD+ bilden

Sollte ich NR oder NMN einnehmen?

Die Entscheidung, ob eines dieser NAD+-Ergänzungsmittel dem anderen vorgezogen werden soll, ist noch unklar. Und es bleiben noch viele Fragen zu NMN und NR; Beispielsweise wissen wir nicht allzu viel darüber, welche Organe diese Vorläufer aufnehmen, um die NAD+-Synthese zu induzieren, und ob NR- oder NMN-Ergänzungsmittel andere biologische Funktionen blockieren. Studien am Menschen sind erforderlich, um die verschiedenen Fragen zum sich abzeichnenden Trend bei NAD+-Vorläufern zu klären und zu klären, wie deren Konzentrationen erheblich manipuliert werden können, um die menschliche Gesundheit zu beeinflussen und möglicherweise zu verbessern.

Die umfangreiche Arbeit, die sich in den letzten Jahren eingehend mit der potenziellen Verwendung von NAD+ zur klinischen Behandlung von Krankheiten befasste, verdeutlicht das enorme Potenzial der NAD+-Wiederauffüllung. Es gibt wahrscheinlich eine Hierarchie von NAD+-Vorläufern, die mit dem Grad der Wirksamkeit übereinstimmt, den die verschiedenen Verbindungen zeigen, um die zellulären NAD+-Spiegel wieder aufzufüllen. Forscher müssen den Zusammenhang zwischen NAD+-Vorläufern und ihren Auswirkungen auf den Menschen noch klären. Obwohl noch viel zu tun ist, könnte NAD+ ein entscheidender Schlüssel für ein gesundes Altern der menschlichen Bevölkerung sein.

 


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Verweise:

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