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Die Hüter unserer Nieren: Wie ergänzendes NMN die Nierenfunktion bei alten Mäusen wiederherstellt

Zusätzliches NMN stellt die Nierenfunktion bei alten Mäusen wieder her

Mit zunehmendem Alter kommt es zu einem Verfall und Funktionsstörungen aller Organe des Körpers – und die Nieren bilden da keine Ausnahme. Obwohl sich eine Nierenerkrankung in jedem Alter entwickeln kann, sind ältere Erwachsene zunehmend anfällig für Schäden oder Verletzungen dieser Organe, wobei angenommen wird, dass mehr als 50 Prozent der Menschen über 75 Jahren in irgendeiner Form an einer Nierenerkrankung leiden.

Einer von sieben Amerikanern hat eine chronische Nierenerkrankung – und viele von ihnen wissen nicht, dass sie daran leiden, da sich der Nierenverfall oft mit wenigen oder keinen erkennbaren Symptomen entwickelt. Da sich eine chronische Nierenerkrankung schnell zu ernsteren Stadien entwickeln kann, die mit der Dialyse und der Notwendigkeit von Nierentransplantationen enden, ist es wichtig, besser zu verstehen, warum diese bohnenförmigen Organe altern – und was wir dagegen tun können. 

In einer aktuellen Studie veröffentlicht in Alternforscher aus Peking, China, wollten genau das erreichen, indem sie eine Verbindung namens Nicotinamidmononukleotid (NMN) verwendeten. Dies ist eine Vorstufe von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+), einem essentiellen Coenzym, dessen Spiegel mit zunehmendem Alter tendenziell abnehmen, was mit der Verschlechterung der Organfunktion einhergeht. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Ergänzung mit NMN den NAD+-Spiegel erhöht, Organdysfunktionen lindert und den Alterungsprozess bei Tieren verlangsamt. In dieser Studie verwendeten Yi und Kollegen zusätzliches NMN, um mehrere Proteine ​​zu normalisieren, die an der Alterung und Funktionsstörung der Nieren älterer Mäuse beteiligt sind. 

Nadeln im Heuhaufen finden: Mithilfe der Proteomik Proteine ​​der Nierenalterung lokalisieren 

Zu den Hauptaufgaben der Nieren gehört es, Abfallprodukte, Medikamente und überschüssige Flüssigkeit aus dem Körper herauszufiltern und zu entfernen und gleichzeitig den gesamten Flüssigkeits- und Salzhaushalt auszugleichen. Die Hauptstruktur bei der Abfallfiltration ist der Glomerulus – eine kleine Ansammlung von Blutgefäßen, die als mikroskopischer Filter fungiert. Mit zunehmendem Alter nimmt die Glomerulusfunktion ab, was die Filtrationsraten verringert und zu Nierenerkrankungen führt. Frühere Forschungen haben Tausende von Proteinen gefunden, die an diesen entscheidenden Rollen der Niere beteiligt sind, aber Wissenschaftler waren sich nicht genau sicher, welche Proteine ​​direkt mit dem Altern zusammenhängen. 

Durch die Linse der Proteomik, also der groß angelegten Untersuchung von Proteinen, untersuchten Yi und Kollegen Tausende potenzieller Proteine, die möglicherweise eine Rolle für die Nierengesundheit spielen. Während frühere Forschungen noch nicht in der Lage waren, konsistente proteomische Ergebnisse für Biomarker der Nierenalterung zu definieren, hat dieses Forscherteam die Tausenden von Proteinen auf nur 27 eingegrenzt. Durch die Untersuchung von Proteinen, deren Spiegel in den Nieren junger, 8 Wochen alter Kinder unterschiedlich sind Mit Mäusen und alten, 96 Wochen alten Mäusen (was etwa 70 Menschenjahren entspricht) sind Li und Kollegen der Bestimmung, wie und warum unsere Nieren altern, einen Schritt näher gekommen.

Detaillierte Beschreibung der gestörten Proteine ​​alternder Nieren

Neunzehn der 27 identifizierten Proteine ​​waren bei den alten Mäusen erhöht oder hochreguliert, während die anderen acht verringert oder herunterreguliert waren. Ein Protein, das in den älteren Nieren stark hochreguliert war, war Aldehyddehydrogenase-1 (ALDH1A1). Während dieses Enzym für den Stoffwechsel von Alkohol, Drogen und Retinol (Vitamin A) unerlässlich ist, ist seine Überexpression mit mehreren Krankheiten, einschließlich Nierenerkrankungen, verbunden.

Bei einigen der herunterregulierten Proteine ​​handelte es sich um Peroxisomen – kleine Strukturen im Inneren von Zellen, die über 50 lebenswichtige Enzyme enthalten, die für die Durchführung verschiedener Stoffwechselreaktionen erforderlich sind. Obwohl sie in Zellen im ganzen Körper vorhanden sind, kommen Peroxisomen am häufigsten in den Nieren und der Leber vor. Diese Organellen oder Zellorgane sind von Vorteil, da sie die entzündlichen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) abbauen, die sich in den Zellen ansammeln und diese schädigen, indem sie oxidativen Stress verursachen. Wie auch bei anderen Organen und Systemen im Körper trägt oxidativer Stress erheblich zu Nierenschäden und Alterung bei. Zwei weitere Enzyme, deren Spiegel in den Nieren gealterter Mäuse verringert waren, waren Katalase und Glutaredoxin-1, die beide ROS hemmen und oxidative Schäden reduzieren. 

Zu den Hauptaufgaben der Nieren gehört es, Abfallprodukte, Medikamente und überschüssige Flüssigkeit aus dem Körper herauszufiltern und zu entfernen und gleichzeitig den gesamten Flüssigkeits- und Salzhaushalt auszugleichen.

Mit NMN Proteine ​​wieder ins Gleichgewicht bringen

Nachdem sie die proteinbedingten Unterschiede zwischen den Nieren alter und junger Mäuse identifiziert hatten, behandelten Yi und Kollegen die alten Mäuse vier Wochen lang jeden zweiten Tag mit zusätzlichem NMN in Dosen von 500 Milligramm (mg) pro Kilogramm Körpergewicht. Bei einer menschlichen Dosis entspräche dies etwa 2.000 mg (2 Gramm) NMN jeden zweiten Tag.

Nach den vier Wochen kam es bei den mit NMN behandelten Mäusen zu deutlichen Umkehrungen bei fast allen fehlregulierten Proteinen. Bei 16 der 19 Proteine, die mit zunehmendem Alter überexprimiert wurden, sank der Spiegel wieder auf den Normalwert, während bei sechs der acht unterexprimierten Proteine ​​der Wert wieder auf das jugendliche Niveau anstieg. Mit diesen Umkehrungen rettete NMN die alternden Mäusenieren erfolgreich vor dem Verlust der Proteostase – wenn Proteine ​​nicht in der Lage sind, die richtige Homöostase oder das richtige Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Wenn dieser Verlust auftritt, kann die Proteinaktivität entweder zu hoch oder zu niedrig werden, um funktionsfähig zu sein, oder Proteine ​​werden fehlgefaltet und können ihre Aufgaben nicht mehr erfüllen. Als eines der Kennzeichen des Alterns ist dieser Verlust der Proteinhomöostase oder des Proteingleichgewichts untrennbar damit verbunden zu einer erhöhten Alterung der Nieren – und aller Organe –, da unausgeglichene oder fehlgefaltete Proteine ​​ihre Aufgabe nicht richtig erfüllen können.

Eines der Proteine, die NMN reduzierte, war ALDH1A1, von dem die Forscher glauben, dass es ein potenzielles therapeutisches Ziel zur Behandlung der Nierenalterung sein könnte. Umgekehrt erhöhte NMN den Pck1-Spiegel, das Protein, das in den gealterten Nieren am stärksten herunterreguliert war. Pck1 ist an der Glukoneogenese beteiligt – dem Prozess, bei dem Leber und Nieren ihre eigene Glukose erzeugen, um Gehirn und Muskeln mit Energie zu versorgen. Niedrige Pck1-Spiegel sind mit dem Altern verbunden kürzere Lebensdauer von Mäusen

Schließlich milderte NMN den altersbedingten Verlust der Peroxisomenmenge und -aktivität erheblich, was darauf hindeutet, dass NMN die schädliche ROS-Ansammlung in den Nieren reduzieren könnte. Auch im Zusammenhang mit oxidativem Stress kehrte NMN die niedrigen Werte der antioxidativen Enzyme Katalase und Glutaredoxin-1 um, die in den Nieren gealterter Mäuse beobachtet wurden. 

Alternde Nieren und Menschen: Wie geht es weiter?

Während diese Ergebnisse für ältere Mäuse mit Nierenerkrankungen vielversprechend sind, wissen wir noch nicht, ob diese 27 Proteine ​​auch in den Nieren alternder Menschen fehlreguliert sind. Wenn sich herausstellte, dass die Proteomanalysen bei Mäusen und Menschen ähnlich sind, könnte dies Türen für die Verwendung von Mausproteomen zur Beurteilung anderer Aspekte des menschlichen Alterns öffnen. Da wir bereits wissen, dass niedrige Konzentrationen an antioxidativen Enzymen und Peroxisomen an einer Vielzahl von Krankheiten beteiligt sind, besteht der nächste Schritt darin, zu prüfen, ob die zusätzliche Gabe von NMN diese Verluste abmildern kann, um Menschen vor Nierenerkrankungen zu schützen. 

Verweise: 

Hakimi P, Yang J, Casadesus G, et al. Die Überexpression der zytosolischen Form der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (GTP) in der Skelettmuskulatur verändert den Energiestoffwechsel in der Maus. J Biol. Chem. 2007;282(45):32844-32855. doi:10.1074/jbc.M706127200

Vasko R. Peroxisomen und Nierenverletzung. Antioxidatives Redoxsignal. 2016;25(4):217-231. doi:10.1089/ars.2016.6666

Yi M, Ma Y, Zhu S, et al. Vergleichende Proteomanalyse identifiziert Biomarker für die Nierenalterung. Altern (Albany, New York). 2020;12(21):21890-21903. doi:10.18632/Alterung.104007



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