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Verjüngung des alternden Gehirns mit NMN, ein Blutgefäß nach dem anderen

Verjüngung des alternden Gehirns mit NMN, ein Blutgefäß nach dem anderen

Unser Gehirn ist für jeden Gedanken, jede Emotion, jede Bewegung und jedes Gedächtnis verantwortlich und unbestreitbar das komplexeste und leistungsfähigste Organ im Körper. Trotz dieser Komplexität weist das Gehirn jedoch einen (manchmal) fatalen Fehler auf: Es verfügt nicht über die Möglichkeit, die großen Energiemengen zu speichern, die für die Funktionsfähigkeit von Körper und Geist erforderlich sind. Anstatt auf ein Speichersystem angewiesen zu sein, erhält das Gehirn ständig Nährstoffe und Sauerstoff über sein Netzwerk von Blutgefäßen, das neurovaskuläre System. Es ist allgemein bekannt, dass bereits nach wenigen Minuten eine völlige Blockade des Blutflusses zum Gehirn – allgemein bekannt als Schlaganfall – zu irreparablen Hirnschäden oder zum Tod führen kann. 

Allerdings kommt es zu einer weniger unmittelbaren und subtileren Schädigung des Gehirns, wenn ein leichtes Missverhältnis zwischen dem Energiebedarf des Gehirns und der Funktion des zerebralen Blutflusses besteht. Wenn das Gefäßsystem des Gehirns weniger reguliert, funktionsunfähig oder geschädigt wird, kann sich aufgrund dieser mangelnden Durchblutung eine kognitive Beeinträchtigung entwickeln. Und mit zunehmendem Alter wird ein gestörtes neurovaskuläres System immer wahrscheinlicher.

Obwohl wir nicht genau wissen, wie wir diese altersbedingte Gefäßfunktionsstörung im Gehirn verhindern oder umkehren können, haben sich viele Forscher in letzter Zeit auf den Rückgang des NAD+-Spiegels (Nikotinamidadenindinukleotid) konzentriert, der häufig mit zunehmendem Alter auftritt. NAD+ ist ein entscheidendes Coenzym, das jede unserer Zellen benötigt, um richtig zu funktionieren; Sein sinkender Spiegel ist mit vielen, wenn nicht allen, altersbedingten chronischen Krankheiten verbunden – einschließlich kognitivem Verfall und neurovaskulären Störungen.

In einer aktuellen Studie veröffentlicht in GeroWissenschaftnceziel von Forschern an der University of Oklahoma war es, sowohl die niedrigen NAD+-Spiegel als auch die neurovaskuläre Dysfunktion, die häufig mit zunehmendem Alter auftritt, zu bekämpfen, indem sie einen der Vorläufer von NAD+ verwendeten – NMN (Nicotinamid-Mononukleotid). Mit dieser Forschung entdecken Kiss und Kollegen, wie dieser NAD+-Booster die Gesundheit und Integrität sowohl des zerebralen Blutflusssystems als auch des Gehirns insgesamt verbessert und bei einer Gruppe älterer Mäuse zu einer neurovaskulären Verjüngung führt.

Mit dem Strom schwimmen: Wie das Gehirn auf seine Blutgefäße angewiesen ist

Früher ging man davon aus, dass das Gehirn und seine Blutgefäße zwei völlig getrennte Systeme seien, und viele frühe Neurowissenschaftler gingen davon aus, dass das Gehirn keine große Kontrolle oder Regulierungskapazität über das hineinströmende nährstoff- und sauerstoffreiche Blut hatte. Nun wird die gegenseitige Abhängigkeit zwischen Gehirnzellen und Gehirnblutgefäßen berücksichtigt, wobei dieses komplexe Netzwerk als neurovaskuläre Einheit (NVU) bezeichnet wird. Da die Gesundheit der NVU der Gesundheit des gesamten Gehirns zugrunde liegt, erhöhen Schäden oder Funktionsstörungen dieses Systems das Risiko neurodegenerativer Erkrankungen bei alternden Erwachsenen.

Ein wichtiger Aspekt einer funktionellen NVU ist ihre Fähigkeit, eine enge „Kopplung“ zwischen Gehirnaktivität und zerebralem Blutfluss aufrechtzuerhalten. Dieser als neurovaskuläre Kopplung bekannte Prozess stellt sicher, dass die Regionen des Gehirns, die mehr Energie benötigen, diese dann erhalten, wenn sie sie benötigen, während weniger energieintensive Bereiche mit einer etwas geringeren Menge an Blutfluss versorgt werden. Auf der anderen Seite neurovaskulär uneine Kopplung tritt auf, wenn die Aktivität der Gehirnzellen sowie die Funktion und der Fluss der Blutgefäße beeinträchtigt sind oder nicht übereinstimmen, was zu einer kognitiven Beeinträchtigung führt.

eine neurovaskuläre Entkopplung tritt auf, wenn die Aktivität der Gehirnzellen sowie die Funktion und der Fluss der Blutgefäße beeinträchtigt sind oder nicht übereinstimmen, was zu einer kognitiven Beeinträchtigung führt.

Die Steigerung von nad+ stärkt die Gehirnfunktion

In dieser Studie behandelten Kiss und Kollegen 24 Monate alte Mäuse (entspricht etwa 60 in Menschenjahren) zwei Wochen lang mit Injektionen des NAD+-Vorläufers NMN. Bei 500 mg/kg/Tag entsprach diese Dosis beim Menschen fast 3 Gramm NMN pro Tag bei einem durchschnittlich großen Amerikaner von 176 Pfund. Von dort aus untersuchten sie die Aktivität von Genen, die an der NVU beteiligt sind, und wie sie sich durch die NMN-Supplementierung veränderten.

Bei älteren Mäusen, die keine NMN-Behandlung erhielten, wurden fast 600 mit der NVU verwandte Gene anders aktiviert als die Gene junger Mäuse. Das Altern war mit einer Zunahme von Genen verbunden, die mit Entzündungen, Apoptose (programmierter Zelltod), Funktionsstörungen der Energiekraftwerke unserer Zellen (den Mitochondrien) und oxidativem Stress – der Bildung von entzündlichen Verbindungen, sogenannten reaktiven Sauerstoffspezies – in Zusammenhang stehen, die allesamt Schäden verursachen können NVU. Nach der NMN-Behandlung zeigten mehr als die Hälfte dieser veränderten Gene eine Umkehrung auf das jugendliche Niveau. 

NMN steigerte auch die Aktivität mehrerer Gene, die mit der Integrität der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​zusammenhängen – der semipermeablen, aber hochselektiven Grenze von Zellen, die als inneres Sicherheitssystem für das Gehirn fungiert und es vor Toxinen und anderen Fremdkörpern schützt Substanzen und lassen gleichzeitig lebenswichtige Nährstoffe und Sauerstoff zu. Diese Barriere besteht aus winzigen Zellen, die als mikrovaskuläre Endothelzellen des Gehirns bezeichnet werden, was die BHS zu einem wesentlichen Bestandteil der NVU macht.

Da die Blut-Hirn-Schranke angesichts zunehmender Neuroinflammation und oxidativem Stress zu zerfallen beginnt, könnte die zusätzliche Gabe von NMN eine einfache Möglichkeit sein, die Integrität der Blut-Hirn-Schranke zu bewahren und das Risiko neurovaskulärer Störungen mit zunehmendem Alter zu verringern. Die Autoren erklärten: „Auf der Grundlage unserer Erkenntnisse, dass NMN Faktoren hochreguliert, die die Integrität der Barriere kontrollieren, wird es auch von großem Interesse sein zu bestimmen, ob eine NMN-Behandlung auch vor altersbedingten Störungen der Blut-Hirn-Schranke schützen kann.“

Die unterstützende Rolle von Sirtuinen

Ein wichtiger Aspekt der positiven Wirkung von NMN auf die neurovaskuläre Gesundheit ist die Aktivität von SIRT1, einem Protein aus der Sirtuin-Familie, das dabei hilft, verschiedene zelluläre Prozesse zu regulieren, darunter die Mitochondrienfunktion, die Widerstandsfähigkeit gegen oxidativen Stress und Entzündungen sowie das Altern. Da SIRT1 für eine ordnungsgemäße Funktion auf NAD+ angewiesen ist, würden niedrige NAD+-Werte anschließend die SIRT1-Aktivität dämpfen. Diese altersbedingten Rückgänge der SIRT1-Aktivität wurden in dieser Studie bestätigt – die alten Mäuse wiesen eine deutlich verringerte Aktivität von Genen auf, die durch SIRT1 streng reguliert werden, was sich bei der NMN-Behandlung umkehrte. 

Das Forschungsteam fragte sich auch, ob SIRT1 notwendig sei, damit NMN seine neurovaskuläre verjüngende Wirkung entfalten könne – und es stellte sich heraus, dass dies auch der Fall war. In einer zuvor veröffentlichten Studie dasselbe Team untersuchte, wie die Löschung von SIRT1 bei Mäusen verhinderte, dass sich die positiven Wirkungen von NMN im neurovaskulären System älterer Mäuse durchsetzten, was darauf hindeutet, dass SIRT1 eine wesentliche Rolle beim Schutz der NVU spielt. 

Kiss und Kollegen sind auch neugierig, wie eine Kombinationsergänzung von NMN mit Verbindungen, die SIRT1 aktivieren, wirkt resveratrol, würde sich mit zunehmendem Alter positiv auf die vaskuläre und kognitive Gesundheit auswirken. Die Autoren schlagen vor: „Möglicherweise könnten NAD+-Booster-Behandlungen (z. B. in Kombination mit STACs [SIRT1-aktivierenden Verbindungen]) für die Entwicklung neuer pharmakologischer Ansätze für den neurovaskulären Schutz zur Prävention und Behandlung von VCI [vaskuläre kognitive Beeinträchtigung] genutzt werden neurodegenerative Erkrankungen bei älteren Erwachsenen.“

die Erhöhung des NAD+-Spiegels (mit der daraus resultierenden Erhöhung der SIRT1-Aktivität) könnte eine neue Möglichkeit sein, diese Krankheiten zu bekämpfen und die Gehirngesundheit mit zunehmendem Alter zu unterstützen.

NMN ist der VIP der NVU

Da einer von zehn Amerikanern über 65 Jahren und fast ein Drittel der über 85-Jährigen an irgendeiner Form einer kognitiven Beeinträchtigung leiden, müssen wir unbedingt Wege finden, diesen hirnbedingten Rückgang zu verhindern, zu behandeln oder umzukehren. Da erst kürzlich festgestellt wurde, dass die NVU-Dysfunktion eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen spielt, könnte die Erhöhung des NAD+-Spiegels (mit der anschließenden Erhöhung der SIRT1-Aktivität) eine neue Möglichkeit sein, diese Erkrankungen zu bekämpfen und die Gehirngesundheit mit zunehmendem Alter zu unterstützen. Kiss und Kollegen fassen zusammen: „Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse zukünftige Bemühungen erleichtern werden, die mechanistische Rolle des neurovaskulären NAD+-Abbaus bei der Gehirnalterung und der Pathogenese von VCI aufzudecken.“

Verweise: 

Kiss T, Nyúl-Tóth Á, Balasubramanian P, et al. Die Ergänzung mit Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) fördert die neurovaskuläre Verjüngung bei älteren Mäusen: transkriptioneller Fußabdruck der SIRT1-Aktivierung, mitochondrialer Schutz, entzündungshemmende und antiapoptotische Wirkung. Gerowissenschaften. 2020;42(2):527-546. doi:10.1007/s11357-020-00165-5

Tarantini S., Valcarcel-Ares MN, Toth P. et al. Die Ergänzung mit Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) rettet die zerebromikrovaskuläre Endothelfunktion und neurovaskuläre Kopplungsreaktionen und verbessert die kognitive Funktion bei älteren Mäusen. Redox-Biol. 2019;24:101192. doi:10.1016/j.redox.2019.101192



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