Artikel zur Langlebigkeit

Enthüllung der genetischen Signatur des Alterns: Forscher beschreiben detailliert die gewebe- und zellspezifischen Veränderungen der Genaktivität mit dem Alter

Enthüllung der genetischen Signatur des Alterns: Forscher beschreiben detailliert die gewebe- und zellspezifischen Veränderungen der Genaktivität mit dem Alter

Alterung ist durch einen fortschreitenden Rückgang der Funktion und Gesundheit aller unserer Zellen und Gewebe gekennzeichnet. Vom Herzen über das Gehirn bis hin zu den Nieren und mehr – altersbedingte Veränderungen unserer Organe sind für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bis hin zum kognitiven Verfall verantwortlich. Während Langlebigkeitsforscher mehrere charakteristische Merkmale des Alterns entdeckt haben, müssen die mit dem Altern einhergehenden Zunahmen oder Abnahmen der Genaktivität noch vollständig verstanden werden. 

In einer aktuellen Studie veröffentlicht in eLifeziel von Forschern der Stanford University war es, bessere Einblicke in diese zugrunde liegenden Veränderungen der Genaktivität zu gewinnen, die mit dem Alter auftreten. Dieses von Zhang und Kollegen verfasste Forschungsteam sequenzierte über 300.000 Zellen aus 23 Geweben und Organen von Mäusen unterschiedlichen Alters und stellte die genetischen Informationen in einem umfassenden Datensatz zusammen. In dieser Studie lokalisieren Zhang und Kollegen gewebe- und zellspezifische Gene, die sich mit dem Alter verändern, und liefern damit eine der bislang umfangreichsten Analysen des Alterungsprozesses bei Säugetieren – und unterstützen damit zukünftige Forschungen zur Vorbeugung oder Behandlung des Alters -verwandte Krankheiten.     

Aufdeckung des Atlas der Gene des globalen Alterns

Um diesen riesigen Datensatz zur Genaktivität zusammenzustellen, sequenzierte das Forschungsteam Gene von 16 männlichen und weiblichen Mäusen, deren entsprechendes menschliches Alter zwischen 20 und 70 Jahren lag. In den 23 verschiedenen Geweben und Organen identifizierten sie Gene, die während des Alterungsprozesses verändert wurden. Die Forscher nannten diese Gene „Global Aging Genes“ (GAGs), da festgestellt wurde, dass die Aktivität dieser Gene in den meisten Geweben und Zellen mit dem Alter erheblich variiert – entweder zunimmt oder abnimmt.

Viele der GAGs zeigten bimodale Effekte – das heißt, mit zunehmendem Alter war die Aktivität des Gens in allen Gewebe- und Zelltypen entweder vollständig hoch- oder herunterreguliert. Aufgrund der bimodalen Aktivität und der konsistenten Reaktionen dieser Gene mit zunehmendem Alter schlagen Zhang und Kollegen vor, dass GAGs als Biomarker für das Altern in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen verwendet werden könnten. 

Es gab auch erhebliche Überschneidungen zwischen diesem Mausdatensatz und altersbedingten menschlichen Genen, die zuvor sequenziert wurden. Diese mit dem Alter veränderten Gene betrafen den Zellstoffwechsel, die Apoptose (programmierter Zelltod), die Funktion der Energiekraftwerke unserer Zellen (die Mitochondrien) und die zelluläre Seneszenz – den irreversiblen Wachstumsstopp von Zellen, der zu entzündlichen Schäden führt. Zusätzlich zu ihrer Ähnlichkeit mit menschlichen Genen überlappten die GAGs auch mit Genen, die an der Entstehung von Alzheimer, Bluthochdruck, Osteoporose, Huntington-Krankheit und mehreren Krebsarten beteiligt sind, was weiter darauf hindeutet, dass dieser umfassende genetische Datensatz dazu beitragen könnte, die aktuelle Forschung voranzutreiben die Behandlung altersbedingter Erkrankungen beim Menschen.

diese Forschung entwickelte einen Alterungsscore für jeden Zelltyp

Zählen des Zellalters

Nachdem sie die globalen Gene identifiziert hatten, die alternde Mäuse tendenziell gemeinsam haben, entwickelten Zhang und Kollegen einen Alterungsscore für jeden Zelltyp. Dieser als GAG-Score bekannte kumulative Alterungsindex ergab, dass Zellen in verschiedenen Geweben und Organen innerhalb desselben Tieres unterschiedlich schnell altern. Während ein kleinerer GAG-Wert langsamere Alterungsraten widerspiegeln würde, deutet ein größerer Wert darauf hin, dass der bestimmte Zelltyp im Vergleich zu anderen Zellen desselben Tieres empfindlicher auf die Auswirkungen des Alterns reagiert. 

Zwei Zelltypen, die die höchsten GAG-Werte aufwiesen, waren Immun- und Stammzellen, die in erwachsenen Geweben vorkommen. Es ist bekannt, dass sich beide Zelltypen mit zunehmendem Alter erheblich verändern – die verminderte Aktivität von Immunzellen zeigt sich bei älteren Erwachsenen bei erhöhter Anfälligkeit für Infektionen, während eine verminderte Stammzellfunktion die Geweberegeneration und -reparatur mit zunehmendem Alter verringert. Das Forschungsteam stellte außerdem fest, dass der GAG-Score signifikant mit dem chronologischen Alter der Zelle zusammenhängt. Dies weist darauf hin, dass der globale Alterungsscore ein geeigneter Prädiktor für das biologische Alter ist, der das innere Alter von Zellen misst und nicht das chronologische Alter, als sie „geboren“ wurden.

Im Gegensatz dazu wiesen gewebespezifische Zellen, die eine bestimmte Funktion für ein Organ erfüllen – sogenannte Parenchymzellen – niedrigere Alterungswerte auf, was darauf hindeutet, dass diese spezialisierten Zellen widerstandsfähiger gegenüber dem Altern sind. In dieser Studie waren die Parenchymzellen mit niedrigeren GAG-Werten die Pankreaszellen, Neuronen, Herzmuskelzellen und Leberhepatozyten.

Türen öffnen für genbasierte Langlebigkeitsforschung

Mit diesen Ergebnissen hoffen Zhang und Kollegen, dass genbasierte globale Alterungswerte das wahre biologische Alter von Zellen besser vorhersagen und eine verbesserte biologische und altersbasierte Forschung bei Säugetieren ermöglichen werden. Die Ergebnisse dieses robusten Datensatzes bringen uns einen Schritt näher an das vollständige Verständnis, welche Gene am stärksten vom Alterungsprozess betroffen sind – und damit, wie das Wissen über veränderte Genaktivitäten dazu beitragen kann, sowohl das Altern selbst zu mildern als auch die Behandlung altersbedingter Erkrankungen voranzutreiben. verwandte Krankheiten.  

Und angesichts der Unterschiede in der altersbedingten Genaktivität zwischen Zellen und Geweben desselben Tieres eröffnet diese Studie Langlebigkeitsforschern die Möglichkeit, besser zu verstehen, welche Organe schneller altern und warum. „Zusammengenommen liefern unsere Ergebnisse eine Charakterisierung von Alterungsgenen in einem breiten Spektrum von Gewebezelltypen in der Maus“, schließt leitender Autor James Zou. „Diese Arbeit liefert nicht nur neue biologische Erkenntnisse über den Alterungsprozess, sondern dient auch als umfassende Referenz für Forscher, die in verwandten Bereichen arbeiten.“

Verweise:

Zhang MJ, Pisco AO, Darmanis S, Zou J. Die Analyse des Alterungszellatlas der Maus zeigt globale und zelltypspezifische Alterungssignaturen. Elife. 2021;10:e62293. Veröffentlicht am 13. April 2021. doi:10.7554/eLife.62293



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