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Der neu entdeckte NMN-spezifische Transporter: Slc12a8

Slc12a8 – Der neu entdeckte NMN-spezifische Transporter

Eine neue Studie veröffentlicht in Naturstoffwechsel hat einen neuen spezifischen Zellmembrantransporter ans Licht gebracht NMN. Codiert durch die Slc12a8 gen ermöglicht es, dass NMN direkt in den Zellen verfügbar wird NAD+ produktion. Forschung im Bereich Zelle stoffwechsel hat einen altersbedingten Rückgang von NAD+ festgestellt, der sich negativ auf die intrazelluläre Energieproduktion auswirkt. Es wird angenommen, dass dieser Rückgang der NAD+-Verfügbarkeit im Laufe der Zeit mit vielen chronischen Erkrankungen zusammenhängt, von denen allgemein angenommen wird, dass sie eine natürliche Folge des Alterns sind. Aus diesem Grund ist in den letzten Jahren das Interesse an der Aufrechterhaltung des NAD+-Spiegels gestiegen, um die Stoffwechselfunktion aufrechtzuerhalten und die Entwicklung altersbedingter Krankheiten zu verhindern.

Bis vor Kurzem blieben einige Schritte zur Herstellung von NAD+ ein Rätsel. Obwohl beispielsweise klar war, dass NMN für die Produktion von NAD+ unverzichtbar war, war der genaue Prozess, durch den NMN in die Zellen gelangen konnte, nicht bekannt. Es gab auch keine Klarheit darüber, wie NMN für die Verwendung in den biochemischen Reaktionen, die NAD+ produzieren, bioverfügbar wurde.

Wissenschaftler wussten, dass die Produktion von NAD+ von zwei biosynthetischen Vorläufern abhängt: Nicotinamid-Ribosid (NR) und NMN. Es wurden mehrere Theorien aufgestellt, um zu erklären, wie NMN umgewandelt werden musste, bevor es in die Zellen gelangen konnte. Schließlich wurde ein Weg entdeckt. Die Biosynthese von NAD+ wurde durch eine indirekte und ineffiziente Reihe zellulärer Prozesse erklärt.

Auf diesem Weg würde die Metabolisierung von NMN auf der Oberfläche der Zellen stattfinden. NMN würde durch die Arbeit einiger äquilibrierender Nukleotidtransporter einige seiner Phosphatgruppen verlieren und wieder in NR umgewandelt werden, um die Zellmembran passieren zu können. Im Inneren würde eine weitere Reihe biosynthetischer Reaktionen stattfinden, um die Phosphatgruppen wiederherzustellen, sodass NR wieder zu NMN zusammengesetzt werden könnte, um es bei der Produktion von NAD+ zu verwenden.

Das Slc12a8-Gen und das Direkte Abgabe von NMN in Zellen

Forscher haben das identifiziert Slc12a8 gen als verantwortlich für die Kodierung des für NMN spezifischen Transporters. Dadurch wurde deutlich, dass NMN viel effizienter direkt in die Zellen gelangen kann. Der indirekte Weg, der auf der Oberfläche von Zellen stattfindet, wo NMN in NR zerlegt und später wieder zusammengesetzt wird, findet immer noch statt, aber der Transportmechanismus wird heute als Hauptweg der Abgabe und Absorption angesehen.

Darüber hinaus glauben Wissenschaftler, dass der Ausdruck von Slc12a8 im darm erleichtert auch die Aufnahme von NAD+-Vorläufern sowie von NAD+ selbst aus natürlich vorkommenden Nahrungsquellen. Aufgrund der geringen NMN-Konzentration in Lebensmitteln wird vermutet, dass einige NAD+-Vorläufer durch im Darm vorhandene Bakterien biosynthetisiert werden.

Der Slc12a8 der Transporter erleichtert die schnelle Aufnahme von NMN und erklärt, wie der lebenswichtige NAD+-Vorläufer bioverfügbar wird. Es ist wichtig, die schnelle metabolische Reaktion auf die Verabreichung von NMN zu beachten. Innerhalb weniger Minuten finden unzählige Stoffwechselprozesse statt, die darauf abzielen, diesen essentiellen Nährstoff schnell und effizient zu nutzen.

Nach der Einnahme ist NMN innerhalb weniger Minuten im Blut nachweisbar. Basierend auf im Labor durchgeführten Studien kann NMN bereits 2-3 Minuten nach dem Verzehr im Blut nachgewiesen werden. Noch wichtiger ist, dass NMN das periphere Zielgewebe innerhalb von 10–30 Minuten nach der Einnahme erreicht. Darüber hinaus kann das Endziel der NMN-Supplementierung, ein erhöhter NAD+-Spiegel, innerhalb von 60 Minuten nach der Verabreichung von NMN im Gewebe nachgewiesen werden.

Das haben Wissenschaftler durch eine Reihe von Experimenten an Tiermodellen herausgefunden Slc12a8 ist nicht nur ein spezifischer Transporter für NMN, sondern trägt auch aktiv zur Regulierung und Aufrechterhaltung des Gesamtproduktionsniveaus von NAD+ bei. Daten aus diesen Experimenten zeigen, dass bei einem Rückgang des NAD+-Spiegels ein Kompensationsmechanismus in Gang gesetzt wird, bei dem der Transporter durch hochreguliert wird Slc12a8 gen, so dass mehr NMN in Zellen abgegeben werden kann. Genauere Betrachtung der Slc12a8 das Gen zeigt eine hohe Aktivität im Dünndarm und in der Bauchspeicheldrüse sowie eine gewisse Wirkung in der Leber und im Fettgewebe.

Der NMN-Spiegel in den Zellen wurde gemessen, wenn der Transporter vorhanden war, und die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Anstieg des NAD+-Vorläufers. Im Gegensatz dazu wurde in Gegenwart des Transporters kein Effekt auf die intrazellulären NR-Spiegel beobachtet, was die Spezifität für NMN bestätigte. Es wurde festgestellt, dass die Wirkung des Transporters von der Anwesenheit von Natriumionen abhängt. Weitere Experimente an Tiermodellen und im Labor zeigten, dass bei der Expression von Slc12a8 ist das Gen blockiert, ist die Aufnahme von NMN vermindert.

Forscher wissen jetzt, dass der Dünndarm der wichtigste Ort ist, an dem NMN absorbiert wird. Ausdruck des Slc12a8 das Gen ist im Dünndarm etwa 100-fach höher als in anderen Geweben. Um dies zu beweisen, die Slc12a8 das Gen wurde manipuliert, um seine Wirkung im Darm zu blockieren oder auszuschalten, wodurch die Menge des Transporters im Dünndarm verringert wurde. Infolgedessen beobachteten die Forscher einen dramatischen Rückgang der NMN-Konzentrationen in den Zellen. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen wurde festgestellt, dass auch die NAD+-Spiegel gesenkt wurden, was die Bedeutung von bestätigt Slc12a8 für den Transport von NMN vom Darm in den Kreislauf. Eine NMN-Ergänzung, die die Verdauungsprozesse im Magen umgehen kann, wird im Dünndarm effizienter verstoffwechselt.

Zur gleichen Zeit, wenn die Slc12a8 transporter wurde überexprimiert, die volle Kapazität des NMN-Transports wurde erreicht, selbst in Geweben, in denen unter normalen Bedingungen nur eine minimale NMN-Stoffwechselaktivität vorliegt. Tiermodellstudien haben auch gezeigt, dass in den meisten Fällen ein ganzer Körpermangel vorliegt Slc12a8 ist nicht mit dem Überleben vereinbar.

Aufrechterhaltung eines angemessenen NAD+-Spiegels im Alter

Es wird angenommen, dass die schnelle Abfolge von Ereignissen, die den Transport von NMN in Zellen zur schnellen Umwandlung in NAD+ ermöglichen, Teil einer kontrollierten Reaktion zur Deckung eines dringenden Bedarfs an NAD+-Produktion ist. Interessanterweise zeigte die Beobachtung der Eingeweide älterer Probanden diesen Ausdruck von Slc12a8 wird als Reaktion auf einen verringerten NAD+-Gehalt hochreguliert. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass der von ihm kodierte NMN-Transporter Slc12a8 die Funktion des Gens besteht darin, die NMN-gesteuerte NAD+-Biosynthese zu regulieren und den NAD+-Spiegel im Darm bei älteren Personen aufrechtzuerhalten.

Diese Feedback-Funktion des Slc12a8 transporter ist entscheidend für die Aufrechterhaltung eines ausreichenden NAD+-Spiegels im Alter. Wenn genügend NMN zugeführt wird, kann ein ausreichender NAD+-Spiegel aufrechterhalten werden, der näher an der idealen Produktion in jungen Jahren liegt. Eine längere Freisetzung von NMN in den Darm würde eine lang wirkende Versorgung für eine längere Produktion von NAD+ bieten.

Mehrere Studien zeigen, dass Interventionen, bei denen NMN zur Erhaltung oder Steigerung der NAD+-Produktion eingesetzt wird, das Auftreten von Krankheiten verzögern oder sogar reduzieren und eine mildernde Wirkung auf den Stoffwechselrückgang haben, der mit dem Alter einhergeht.

Diese jüngsten Erkenntnisse über Slc12a8, der spezifische Transporter für NMN bietet einen guten Einblick in den idealen Weg für die NMN-Lieferung. Die Konzentration der Abgabe auf den Dünndarm, den Hauptort, an dem NMN absorbiert wird, ermöglicht eine bessere Verfügbarkeit für eine konsistente Produktion von NAD+. Ebenso wird die Verlängerung der NMN-Veröffentlichung eine konstantere Ausgabe von NAD+ ermöglichen. Durch die direktere Abgabe von NMN wird die Metabolisierung effizienter und die Verteilung auf periphere Gewebe kann sichergestellt werden, wodurch die physiologische Funktion erhalten bleibt und ein altersbedingter Rückgang verhindert wird. 

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