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Neue Verbindungen schaffen: Gemeinsame Gehirnveränderungen während des Alterns und bei Alzheimer beeinflussen die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen

Neue Verbindungen schaffen: Gemeinsame Gehirnveränderungen während des Alterns und bei Alzheimer beeinflussen die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen

Es wird angenommen, dass mehrere biologische Faktoren, von der Ansammlung toxischer Proteine ​​bis hin zu Gehirnentzündungen und Gefäßanomalien, die Veränderungen vorantreiben, die gesundem Altern und neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit zugrunde liegen. Aber wir begreifen gerade erst, wie verschiedene Indikatoren – von Genen über Neuroimaging bis hin zu Kognition – genutzt werden können, um sowohl gesundes Altern als auch Neurodegeneration besser zu verstehen. Dieses Wissen ist entscheidend für die Entwicklung von Biomarkern für personalisierte Diagnosen und Behandlungen.

Angetrieben von dieser Motivation, ein Forschungsteam der McGill University in Kanada hat ein neues Modell für gesundes Altern und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit im Gehirn entwickelt. Dieser neuartige Ansatz vereint den direkten Einfluss von Hunderten von Genen auf regionale Effekte im Gehirn, die Ausbreitung von Aberrationen über Gehirnverbindungen und Blutgefäßnetzwerke sowie die daraus resultierenden Auswirkungen dieser Veränderungen auf die Kognition. Der vorgeschlagene Rahmen stellt eine vielversprechende Technik zur Identifizierung wirksamer genetischer Ziele dar, um altersbedingten Störungen vorzubeugen und bestehende neurodegenerative Erkrankungen zu verbessern.

Was fördert gesundes Altern im Gehirn?

Im Inneren unserer Zellen kann sich unser genetischer Code mit zunehmendem Alter verändern, was zu Veränderungen der genetischen Aktivität und der Funktion der von ihnen kodierten Proteine ​​führt. Einige dieser Veränderungen führen zu den biologischen Veränderungen, die beim normalen Altern auftreten, während andere zur Entwicklung von Krankheiten und Gesundheitszuständen führen können.

Wir wissen jedoch wenig über die genetischen Ereignisse, die im Alter zu einem Rückgang der kognitiven Fähigkeiten führen. Forscher wissen, dass Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit nicht durch ein einzelnes Ereignis verursacht werden, sondern durch eine Reihe mehrerer Faktoren, die die Veränderungen verursachen, die zur Krankheit führen (1). Dies ist einer der Gründe dafür, dass es so schwierig war, wirksame Medikamente zur Vorbeugung oder Behandlung der mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen Demenz zu entwickeln.

Genaktivierungsmuster modulieren eine gesunde Gehirnalterung und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit

Strategien zum Verständnis der Gehirnalterung und des kognitiven Verfalls

In den letzten Jahren hat die Fähigkeit von Wissenschaftlern, Gene und Proteine ​​zu kartieren – Bereiche, die als Genomik und Proteomik bekannt sind – große Fortschritte gemacht. Mit neuen Technologien können Wissenschaftler nun verschiedene Gene und die verschiedenen Proteine, die sie kodieren, identifizieren. Fortschritte in der Datenverarbeitung und Informatik haben es möglich gemacht, verschiedene Teile unserer genetischen Bibliotheken abzubilden. Dies ermöglicht ein besseres Verständnis der Vorgänge im Gewebe auf mikroskopischer und molekularer Ebene.

Auf einer eher makroskopischen Ebene ermöglichen Fortschritte in der Bildgebung Forschern die Beobachtung von Veränderungen in einzigartigen Strukturen, die mit der Entstehung von Krankheiten verbunden sind. Beispielsweise ermöglichen bildgebende Verfahren wie CAT-Scans und MRTs Ärzten die Beobachtung der abnormalen Proteinansammlung, des veränderten Blutflusses und der Atrophie, die typisch für die Alzheimer-Krankheit sind (2).

Dank der Fortschritte in der Datenmodellierung können Wissenschaftler nun diese einst isolierten Erkenntnisse nutzen und sie miteinander vergleichen, um ein umfassenderes Verständnis der Veränderungen zu erhalten, die mit dem Altern und der Entwicklung von Krankheiten wie Alzheimer verbunden sind. Dieser Ansatz ermöglicht es Forschern, neue Forschungsziele und hoffentlich neue Behandlungsmöglichkeiten zu identifizieren.

Genaktivierungsmuster modulieren eine gesunde Gehirnalterung und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit

Eine Gruppe kanadischer Forscher hat kürzlich einen Artikel in der Zeitschrift veröffentlicht eLife bereitstellung von Einblicken in den Zusammenhang von Alterung, kognitivem Verfall und Alzheimer-Krankheit (3). Für die Studie wurden Daten von 460 Personen verwendet, die an der Kohorte der Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative teilnahmen, einer Langzeitstudie, die die Teilnehmer und ihre kognitive Leistung mit zunehmendem Alter verfolgt. 

Bei diesen Studienteilnehmern wurden routinemäßig Gehirnbilder angefertigt, entweder durch PET-Scans oder durch MRTs. Durch die Nutzung einer bestehenden genetischen Karte des Gehirns und Daten aus epidemiologischen Studien ermöglichte dieser Datenschatz den Forschern die Beobachtung der mikroskopischen Veränderungen, die auf genetischer Ebene stattfinden, sowie der makroskopischen Veränderungen, wie etwa abnormale Proteinablagerungen und Blutflussmuster wenn diese Patienten älter werden.

„Sowohl in der Alterungs- als auch in der Krankheitsforschung beziehen die meisten Studien Gehirnmessungen entweder auf mikro- oder makroskopischer Ebene ein und versäumen es, die direkten kausalen Zusammenhänge zwischen mehreren biologischen Faktoren bei mehreren räumlichen Auflösungen zu erkennen.“ erklärt erstautorin Quadri Adewale, Ph.D. Kandidat an der Abteilung für Neurologie und Neurochirurgie der McGill University, Kanada. „Wir wollten Messungen der Genaktivität des gesamten Gehirns mit klinischen Scandaten in einem umfassenden und personalisierten Modell kombinieren, das wir dann im Hinblick auf gesundes Altern und die Alzheimer-Krankheit validierten.“

Alterung und Alzheimer-Krankheit haben sowohl gemeinsame als auch unterschiedliche Mechanismen

Durch den Vergleich der Ergebnisse der genetischen Daten mit den sichtbaren Ergebnissen der Gehirnscans charakterisierten die Forscher viele der Veränderungen, die zur Anhäufung toxischer Proteine ​​und neuronaler Dysfunktion führen. Auf diese Weise konnten sie auch die Gene identifizieren, die für den kognitiven Rückgang im normalen Alterungsprozess verantwortlich sind.

Insgesamt identifizierten Adewale und Kollegen neben mindestens 65 verschiedenen biologischen Prozessen 111 Gene, die für den kognitiven Verfall verantwortlich sind. Diese Ergebnisse zeigen, dass der normale Alterungsprozess und die Alzheimer-Krankheit viele der gleichen biologischen Abläufe aufweisen. Es deutet auch darauf hin, dass es erhebliche Überschneidungen im Mechanismus des normalen Alterns und der Entwicklung von Alzheimer gibt, obwohl Alzheimer-bedingte Veränderungen offenbar beschleunigt werden. 

„Unsere Studie liefert beispiellose Einblicke in die vielschichtigen Wechselwirkungen zwischen Alterung und Alzheimer-assoziierten biologischen Faktoren und die möglichen mechanistischen Rollen der identifizierten Gene.“ schließt leitender Autor Yasser Iturria-Medina, Assistenzprofessor an der Abteilung für Neurologie und Neurochirurgie der McGill University. „Wir haben gezeigt, dass die Alzheimer-Krankheit und gesundes Altern komplexe biologische Mechanismen gemeinsam haben, auch wenn die Alzheimer-Krankheit eine separate Einheit mit deutlich stärker veränderten molekularen und makroskopischen Signalwegen ist.“

Alterung und Alzheimer-Krankheit haben sowohl gemeinsame als auch unterschiedliche Mechanismen

Auf dem Weg zu einem genetischen Ansatz zur Verlängerung des gesunden Alterns und zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit

Diese Arbeit hat wichtige Auswirkungen auf das Verständnis der zugrunde liegenden Faktoren, die das Altern und die Alzheimer-Krankheit vorantreiben, und vor allem für die Implementierung einer biologisch definierten Patientenstratifizierung für eine personalisierte medizinische Versorgung. Dr. Yasser Iturria-Medina kam zu dem Schluss: „Dieses personalisierte Modell bietet neue Einblicke in die vielschichtigen Veränderungen im Gehirn älterer Menschen mit wichtigen Implikationen für die Identifizierung von Zielen für zukünftige Behandlungen für das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit.“

Zukünftige Studien, die diesen Ansatz nutzen, werden unser Verständnis des kognitiven Verfalls verbessern und neue Ziele für die Erforschung von Behandlungen liefern. Die Forscher schlagen außerdem vor, die Anwendbarkeit und Generalisierbarkeit der aktuellen Formulierung auch bei anderen neurologischen Erkrankungen (z. B. Parkinson-Krankheit und frontotemporale Demenz) zu testen.

Verweise:

  1.   Dillman AA, Majounie E, Ding J, et al. Die transkriptomische Profilierung des menschlichen Gehirns zeigt, dass eine veränderte synaptische Genexpression mit dem chronologischen Altern verbunden ist. Sci-Repräsentant. 2017;7(1):16890. Veröffentlicht am 4. Dezember 2017. doi:10.1038/s41598-017-17322-0
  2.   Dukart J, Kherif F, Mueller K, et al. Generatives FDG-PET- und MRT-Modell des Alterns und des Krankheitsverlaufs bei der Alzheimer-Krankheit. Plos comput biol. 2013;9(4):e1002987. doi:10.1371/journal.pcbi.1002987
  3.   Adewale Q, Khan AF, Carbonell F, Iturria-Medina Y; Neuroimaging-Initiative zur Alzheimer-Krankheit. Integriertes transkriptomisches und neuroimaging-Gehirnmodell entschlüsselt biologische Mechanismen beim Altern und bei der Alzheimer-Krankheit. Elife. 2021;10:e62589. Veröffentlicht am 18. Mai 2021. doi:10.7554/eLife.62589


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