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Halten Sie an und riechen Sie an den faulen Eiern: Wie Schwefelwasserstoff das Gehirn vor der Alzheimer-Krankheit schützt

Halten Sie an und riechen Sie an den faulen Eiern: Wie Schwefelwasserstoff das Gehirn vor der Alzheimer-Krankheit schützt

Obwohl Schwefelwasserstoff schon vor Äonen eine wichtige Rolle bei der Entstehung des ursprünglichen Lebens auf der Erde spielte, galt er bisher ausschließlich als schädliches Umweltgift, das nach faulen Eiern riecht. Kürzlich verbesserte sich das Image der gasförmigen Verbindung, als Forscher herausfanden, dass der menschliche Körper Schwefelwasserstoff in moderaten Mengen produziert – und davon profitiert. Einer der führenden Bereiche der Schwefelwasserstoffforschung ist die Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit. Denn es ist bekannt, dass Menschen mit Alzheimer-Krankheit eine geringere Schwefelwasserstoffaktivität und einen geringeren Stoffwechsel haben. Die Gründe dafür und wie man dies umkehren kann, blieben jedoch weitgehend unbekannt – bis jetzt. 

Veröffentlicht im Januar 2021 in der Zeitschrift PNAShat ein gemeinsames Forschungsteam der Johns Hopkins University School of Medicine und der University of Exeter im Vereinigten Königreich eine neuartige Methode entwickelt, um langsam genau die richtige Menge Schwefelwasserstoff abzugeben und so verschiedene Aspekte der Alzheimer-Krankheit bei Mäusen zu verbessern. Wenn diese Ergebnisse erfolgreich auf den Menschen übertragen würden, könnte dieses innovative Schwefelwasserstoff-Abgabesystem möglicherweise kognitiven Verfall behandeln oder verhindern.

Wie Schwefelwasserstoff zu gesünderen Gehirnen führt 

Eines der charakteristischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit ist die Anhäufung des Proteins Tau, das sich im Gehirn ansammelt und die Kommunikation zwischen Neuronen blockiert. Normale Tau-Proteine ​​sind mit Mikrotubuli verbunden – Hohlstrukturen, die die Zellstruktur aufrechterhalten und die Bewegung erleichtern. Wenn Tau jedoch abnormalen chemischen Veränderungen ausgesetzt ist, die als Hyperphosphorylierung bezeichnet werden, löst es sich von den Mikrotubuli, verliert seinen richtigen Standort und verklumpt mit anderen Tau-Proteinen, wodurch es für das Gehirn toxisch wird. 

Zusätzlich zu Tau-Aggregaten durch Hyperphosphorylierung kann sich die Alzheimer-Krankheit durch hohe Mengen an oxidativem Stress im Gehirn entwickeln, der übermäßige Mengen an entzündlichen und schädigenden Verbindungen, sogenannten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), beinhaltet. Eine Möglichkeit, wie das Gehirn oxidativen Stress reguliert, ist ein Weg, der als umgekehrte Transsulfurierung bezeichnet wird. Dieser Weg spielt eine zentrale Rolle im Schwefelstoffwechsel und der Regulierung des oxidativen Stresses in Zellen und ist der einzige Weg für die Biosynthese der Aminosäure Cystein bei Säugetieren. Es produziert auch das Antioxidans Glutathion. Das durch umgekehrte Transsulfurierung erzeugte Cystein synthetisiert dann mehr Glutathion und schwefelhaltige Verbindungen, einschließlich Schwefelwasserstoff. Obwohl Cystein sehr anfällig für oxidativen Stress ist, können ausreichende Mengen Schwefelwasserstoff dies verhindern und eine positive Rückkopplungsschleife aus erhöhtem Cystein, Glutathion und Schwefelwasserstoff bei verringertem oxidativem Stress erzeugen.

Schwefelwasserstoff ist ein natürliches gasförmiges Signalmolekül, das in kleinen Mengen in fast allen menschlichen Geweben vorkommt. Obwohl die Verbindung am häufigsten als das übelriechende Gas erkannt wird, das faulen Eiern ähnelt, wird angenommen, dass Schwefelwasserstoff tatsächlich vor der Alzheimer-Krankheit schützt. Als Signalstoff reguliert Schwefelwasserstoff viele zelluläre Prozesse durch Sulfidierung – eine chemische Aktion, die das Verhalten bestimmter Proteine ​​verändert, indem ihnen ein Schwefelmolekül hinzugefügt wird. Da die Sulfhydratisierungsaktivität mit zunehmendem Alter tendenziell abnimmt und eine Rolle bei der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen spielt, wird angenommen, dass ein erhöhter Schwefelwasserstoff im Körper neuroprotektiv wirkt.

Tau-Protein ist an der Alzheimer-Krankheit beteiligt.
Die Phosphorylierung des Tau-Proteins (rot-orange) führt zum Zerfall von Mikrotubuli und erzeugt Aggregate (orange) in einem Neuronenaxon. 

Freisetzung von Schwefelwasserstoff in den Körper nach Goldlöckchen-Art

In dieser Studie injizierten Giovinazzo und Kollegen sechs Monate alten Mäusen, die genetische Modelle der Alzheimer-Krankheit waren, eine Schwefelwasserstoff-tragende Verbindung namens NaGYY. Diese synthetische Chemikalie spendet auf einzigartige Weise Schwefelwasserstoffmoleküle, sodass die Verbindung langsam und nicht auf einmal in den Körper abgegeben werden kann. Während geringe Mengen an Schwefelwasserstoff zu Alterung und neurologischen Störungen beitragen, können übermäßige Mengen an Schwefelwasserstoff toxisch für das Gehirn sein. Bisher wussten Forscher nicht, wie man Schwefelwasserstoff langsam in den Körper einführt. Bisher lieferte NaGYY einen Strom der Verbindung in Goldlöckchen-Menge – nicht zu viel, nicht zu wenig, sondern genau die richtige Menge. 

Nicht nur ein stinkender Geruch: Schwefelwasserstoff verbessert die Marker der Alzheimer-Krankheit 

Nach 12 Wochen täglicher Injektion von NaGYY oder einer Placeboverbindung wurden die Mäuse Tests des Gedächtnisses und der motorischen Funktion unterzogen, zusätzlich zu Messungen verschiedener Marker für Sulfidierung und umgekehrte Transsulfurierung. Die Gehirne von Mäusen mit Alzheimer-Krankheit, die unbehandelt blieben, wiesen eine verringerte Aktivität von CSE auf, einem Enzym, das Schwefelwasserstoff und Cystein synthetisiert, was auf dysfunktionale umgekehrte Transsulfurierungswege hinweist. Darüber hinaus wiesen die unbehandelten kognitiv beeinträchtigten Mäuse auch hohe Konzentrationen eines Enzyms namens Glykogensynthase β (GSK3β) auf. In Abwesenheit von Schwefelwasserstoff verstärkt dieses Enzym die Hyperphosphorylierung und Verklumpung von Tau-Proteinen. Wenn jedoch Schwefelwasserstoff vorhanden ist, spendet die nach faulen Eiern riechende Verbindung Schwefelmoleküle (Sulfhydrate) an GSK3β, sodass das Enzym seine reguläre Aufgabe bei der Zellsignalisierung erfüllen kann. 

Umgekehrt kam es bei den Mäusen, die mit der schwefelwasserstoffhaltigen Verbindung behandelt wurden, zu einer Umkehrung dieser Marker, einschließlich einer erhöhten Abgabe von Schwefelmolekülen an GSK3β und einer gesteigerten CSE-Aktivität, was auf eine Wiederherstellung ihres Sulfhydratisierungswegs und ihrer Fähigkeit zur Cysteinsynthese hinweist. Die NaGYY-Behandlung milderte auch den Rückgang der Aktivität des umgekehrten Transsulfurierungswegs, der bei an Alzheimer erkrankten Mäusen beobachtet wurde, und verringerte die Menge der ROS-Ansammlung im Gehirn. Um es in einem Satz zusammenzufassen: Schwefelwasserstoff verhindert die schädliche Tau-Aggregation, indem es Schwefelgruppen an GSK3β anfügt und so dessen Neigung zur Hyperphosphorylierung von Tau hemmt. 

schwefelwasserstoff wirkt sich positiv auf die Alzheimer-Krankheit bei Mäusen aus

Schwefelwasserstoff und Kognition, von der Maus bis zum Menschen

Während all diese Vorteile für molekulare Marker der Neurodegeneration vielversprechend waren, mussten die Forscher als nächstes etwaige Verhaltens- oder kognitive Verbesserungen bei den mit NaGYY behandelten Mäusen mit Alzheimer-Krankheit bewerten. Nach der 12-wöchigen NaGYY-Behandlung hatten diese Mäuse die Bewegungsaktivität wiederhergestellt. Obwohl motorische Störungen ein häufiges Symptom der Alzheimer-Krankheit sind, werden sie in der Forschung oft übersehen. Darüber hinaus verbesserte die schwefelwasserstoffhaltige Verbindung das Gedächtnis und die kognitiven Funktionen um 50 % im Vergleich zu Mäusen, die keine NaGYY-Behandlung erhielten. 

Diese Studie öffnet möglicherweise die Tür für weitere Medikamente oder Behandlungen mit gezielter Schwefelwasserstoffabgabe bei neurodegenerativen Erkrankungen. Obwohl diese Ergebnisse für Mäuse von Bedeutung sind, wissen wir immer noch nicht sicher, ob eine langsame Erhöhung des Schwefelwasserstoffspiegels Menschen mit Alzheimer helfen wird. Und denken Sie daran, dass Schwefelwasserstoff ein empfindliches Gleichgewicht erfordert, um nützlich zu sein. Stecken Sie also nicht Ihren Kopf in die Kanalisation in der Hoffnung, Ihr Gehirn zu stärken. 


Verweise: 

Giovinazzo D, Bursac B, Sbodio JI, et al. Schwefelwasserstoff wirkt bei der Alzheimer-Krankheit neuroprotektiv, indem es GSK3β sulfatiert und die Tau-Hyperphosphorylierung hemmt. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(4):e2017225118. doi:10.1073/pnas.2017225118

Paul BD, Snyder SH. Gasotransmitter-Schwefelwasserstoff-Signalisierung bei neuronaler Gesundheit und Krankheit. Biochem Pharmacol. 2018;149:101-109. doi:10.1016/j.bcp.2017.11.019



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