Artikel zur Langlebigkeit

Neue Studie über 105-Jährige zeigt, dass die extreme Langlebigkeit von Supercentenarians der DNA-Reparatur zugeschrieben wird

Neue Studie über 105-Jährige zeigt, dass die extreme Langlebigkeit von Supercentenarians der DNA-Reparatur zugeschrieben wird

Obwohl Forscher herausgefunden haben, dass nur etwa 20 % unserer Lebenserwartung auf die Genetik zurückzuführen sind, während der Rest auf Lebensstil und Umweltfaktoren zurückzuführen ist, kann ein Fünftel des Kuchens immer noch eine massive Rolle bei der Beeinflussung unserer Lebens- und Gesundheitsspanne spielen. Während die Zahl der gesunden Hundertjährigen jedes Jahr wächst, ist die globale Gruppe der Halb-Superhundertjährigen (Personen, die 105 Jahre alt werden) und Superhundertjährigen (Personen, die 110 Jahre oder älter werden) immer noch eine relativ kleine Gruppe. 

Um besser zu verstehen, was diesen Erwachsenen hilft, länger zu leben als die meisten anderen, ein Forschungsteam mit Sitz in Italien und der Schweiz führte umfangreiche genetische Analysen in einem Gebiet der Welt durch, in dem es viele Halb- und Superhundertjährige gibt – der italienischen Halbinsel. Indem Garagnani und Kollegen die Genome (den kompletten Satz an Genen und genetischem Material, die jemand trägt) dieser über 105-jährigen Erwachsenen detailliert beschreiben und sie mit gesunden jüngeren Artgenossen vergleichen, decken sie mehrere genetische Unterschiede bei diesen extrem alten Menschen auf, insbesondere bei stark beteiligten Genen bei der DNA-Reparatur und der gesunden Zellfunktion. 

Mit den Ergebnissen dieser Studie ergänzen die genomische Ausstattung und genetischen Mutationen – oder deren Fehlen – von Halb- und Superhundertjährigen den Beweis, dass die Aufrechterhaltung ordnungsgemäßer DNA-Reparaturmechanismen mit zunehmendem Alter eine entscheidende Komponente für das Erreichen einer extremen Langlebigkeit sein kann. Als angegeben von einem der Autoren der Studie, Professor Massimo Delldeonne: „Diese Studie stellt die erste Sequenzierung des gesamten Genoms mit extremer Langlebigkeit und hoher Abdeckung dar, die es uns ermöglichte, sowohl vererbte als auch natürlich vorkommende genetische Veränderungen bei älteren Menschen zu untersuchen.“

Wie DNA-Schäden uns altern lassen 

Schäden an unserer DNA sind unvermeidlich, da unsere Zellen ständig schädlichen Verbindungen ausgesetzt sind, die zu Mutationen, fehlgefalteten Proteinen und Funktionsstörungen in unseren Mitochondrien – den Energiefabriken unserer Zellen – führen können. Während unsere Zellen in der Regel effizient arbeiten können, um diese gebrochenen DNA-Stücke zu reparieren, lässt diese Fähigkeit mit zunehmendem Alter nach.

DNA-Schäden können sowohl durch äußere Ursachen verursacht werden – wie übermäßiges Sonnenlicht auf unserer ungeschützten Haut, verschmutzte Luft oder mit Pestiziden beladene Lebensmittel – als auch durch Quellen innerhalb unseres Körpers, wie ein Ungleichgewicht entzündlicher Verbindungen, die als reaktive Sauerstoffspezies (ROS) bezeichnet werden. Die Kombination einer Fülle an ROS mit einem geringen Gehalt an Antioxidantien zur Neutralisierung der reaktiven Verbindungen führt zu oxidativem Stress, der unsere Zellen und DNA schädigt. 

Mit zunehmendem Alter kommt es häufiger zu Mutationen in Genen, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind, wodurch diese Reparaturprozesse fehleranfälliger werden. Mit der Zeit häufen sich immer mehr DNA-Schäden an, die nicht behoben werden können, was zu beschleunigtem Altern und Funktionsstörungen der Organe führt. Vor diesem Hintergrund wollten Garagnani und Kollegen herausfinden, ob Erwachsene im Alter von 105 Jahren und älter über eine einzigartige genetische Ausstattung verfügen, die es ihrer DNA ermöglicht, ihre Reparaturmechanismen länger als die meisten anderen aufrechtzuerhalten – und es stellte sich heraus, dass dies der Fall ist. 

Schäden an unserer DNA sind unvermeidlich, da unsere Zellen ständig schädlichen Verbindungen ausgesetzt sind, die zu Mutationen, fehlgefalteten Proteinen und Funktionsstörungen in unseren Mitochondrien führen können

Detaillierte Beschreibung der genetischen Unterschiede von Superhundertjährigen

Als bisherige Forschung herausgefunden hat, dass die Wahrscheinlichkeit, dass jüngere Geschwister von Halb-Hundertjährigen das 105. Lebensjahr erreichen, 35-mal höher ist als in der Allgemeinbevölkerung. Es ist klar, dass eine genetische Komponente an der extremen Langlebigkeit beteiligt ist. Diese Menschen leben nicht nur länger, sondern vermeiden auch viele oder alle der häufigen altersbedingten Krankheiten wie Herzerkrankungen – unsere derzeit weltweit häufigste Todesursache. Vor diesem Hintergrund spekulierten Garagnani und Kollegen, dass diese gesunden 105- bis 110-Jährigen einzigartige Variationen in ihrer Genaktivität und -sequenz aufweisen würden, die sie vor diesen häufigen altersbedingten Krankheiten schützen würden.

In dieser Studie analysierte das Forscherteam mit einem Verfahren namens „Gesamtgenomsequenzierung“ die vollständigen Gensätze und das genetische Material von 81 italienischen Erwachsenen mit einem Durchschnittsalter von 106 Jahren und verglich sie mit 36 ​​gesunden Erwachsenen Ende 60, die in Italien lebten selbe Gegend. Um ihre Daten zu verifizieren, verglichen Garagnani und Kollegen diese Genomsequenzierung mit eine aktuelle Studie dabei wurden die Genome von 333 italienischen Hundertjährigen (ab 100 Jahren) mit denen von 358 gesunden jüngeren Menschen verglichen, die in der gleichen Gegend lebten. 

Dynamische DNA-Reparatur sorgt für eine längere Lebensdauer

Nach Durchführung dieser umfassenden Analyse entdeckten die Forscher mehrere genetische Veränderungen, die in der Gruppe 105+ häufiger auftraten als bei gesunden jüngeren Erwachsenen, insbesondere zwischen drei Genen. Es wurde festgestellt, dass diese Genvarianten auch im zweiten Studiendatensatz italienischer Hundertjähriger repliziert wurden.

Die signifikantesten Zusammenhänge wurden mit einem Gen namens STK17A gefunden, das eine erhöhte Aktivität im Herzen, in der Lunge, in den Nerven und in der Schilddrüse der Superhundertjährigen aufwies. Dieses Gen ist maßgeblich an der Reaktion unseres Körpers auf DNA-Schäden beteiligt und ermöglicht eine effiziente Reparatur. STK17A spielt auch eine Rolle bei der Reduzierung des ROS-Spiegels und des oxidativen Stresses sowie bei der Regulierung der Apoptose – dem programmierten Zelltod, der beschädigte oder dysfunktionale Zellen entfernen kann. Da die STK17A-Aktivität den auffälligsten genetischen Unterschied zwischen jüngeren und älteren Erwachsenen darstellte, unterstützen die Forscher die Annahme, dass DNA-Reparaturmechanismen und die Regulierung von oxidativem Stress eine zentrale Rolle bei der Erreichung einer extremen Langlebigkeit spielen.

Zwei weitere Gene, die zwischen den Gruppen unterschiedliche Aktivität aufwiesen, waren COA1 und BLVRA. Obwohl die COA1-Aktivität für die Mitochondrienfunktion und die Förderung der Kommunikation zwischen den Mitochondrien und dem Zellkern unserer Zelle wichtig ist, war sie bei Halb- und Superhundertjährigen tatsächlich reduziert. Diese Reduzierung kann sich langfristig positiv auf die Gesundheit auswirken andere Forschung hat herausgefunden, dass eine hohe COA1-Aktivität Darmkrebs fördern kann, was einige Forscher dazu veranlasste, es als Onkogen zu bezeichnen – ein Gen, das eine normale Zelle in eine Tumorzelle umwandeln kann. Drittens wurde bei Erwachsenen im Alter von 105 bis 110 Jahren eine erhöhte Aktivität des BLVRA-Gens festgestellt. Dabei handelt es sich um ein Gen, das das Altern moduliert, indem es den programmierten Zelltod reguliert und die ROS-Ansammlung in den Zellen beseitigt. 

Schließlich untersuchte das Forschungsteam, wie viele somatische Mutationen – Veränderungen der DNA-Sequenz, die nicht erblich vererbt werden, sich aber auf Alterung und Krankheiten auswirken können – in verschiedenen Genen zwischen den beiden Altersgruppen auftraten. Es wäre zu erwarten, dass sich bei den vier Jahrzehnte länger lebenden Erwachsenen im Laufe der Jahre aufgrund der längeren Exposition gegenüber DNA-verändernden Ereignissen mehr Mutationen ansammeln würden, aber das Gegenteil war der Fall – die Halb- und Superhundertjährigen wiesen bei sechs der sieben getesteten Tiere weniger Mutationen auf Gene. Diese Unterschiede könnten eine Rolle beim Schutz älterer Erwachsener vor Herzerkrankungen spielen – nicht weil sie bestimmte Gene tragen, die das kardiovaskuläre Risiko senken, sondern weil sie mit zunehmendem Alter resistenter gegen somatische Mutationen sind.

Diese Studie enthüllt mehrere genetische Hinweise im Zusammenhang mit dem ungelösten Rätsel, warum bestimmte Populationen mit größerer Wahrscheinlichkeit eine extreme Langlebigkeit erreichen

Führt eine bessere DNA-Reparatur zu extremer Langlebigkeit? 

Diese Studie enthüllt mehrere genetische Hinweise im Zusammenhang mit dem ungelösten Rätsel, warum bestimmte Populationen mit größerer Wahrscheinlichkeit eine extreme Langlebigkeit erreichen. Obwohl es keine praktikable Option ist, unsere Gene so zu verändern, dass sie mehr an Superhundertjährige erinnern, gibt es einige forschung hat herausgefunden, dass wir mit bestimmten Verbindungen, darunter NMN (Nikotinamidmononukleotid), einem Vorläufer des lebenswichtigen Coenzyms NAD+, die Fähigkeit unseres Körpers zur DNA-Reparatur effektiver steigern können. Diese vorläufige Forschung wurde jedoch noch nicht beim Menschen reproduziert, sodass wir nicht sicher wissen, ob NMN unsere DNA-Reparatur ankurbeln – oder die Lebensspanne bis zum Superhundertjährigen verlängern kann. 

Diese Studie ist vorerst ein wichtiger Schritt, um mehr darüber zu erfahren, wie und warum manche Menschen problemlos die Jahrhundertgrenze erreichen, ohne dabei lebensverkürzende Krankheiten zu entwickeln. Als abgeschlossen von Professor Claudio Franceschi, dem leitenden Autor: „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass DNA-Reparaturmechanismen und eine geringe Belastung durch Mutationen in bestimmten Genen zwei zentrale Mechanismen sind, die Menschen, die eine extreme Lebenserwartung erreicht haben, vor altersbedingten Krankheiten geschützt haben.“

Verweise: 

Garagnani P, Marquis J, Delledonne M, et al. Gesamtgenom-Sequenzierungsanalyse von Halbhundertjährigen. Elife. 2021;10:e57849. Veröffentlicht am 4. Mai 2021. doi:10.7554/eLife.57849

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Wilk A, Hayat F, Cunningham R, et al. Extrazelluläres NAD+ steigert die PARP-abhängige DNA-Reparaturkapazität unabhängig von der CD73-Aktivität. Sci-Repräsentant. 2020;10(1):651. Veröffentlicht am 20. Januar 2020. doi:10.1038/s41598-020-57506-9

Xue Y, Li PD, Tang XM, et al. Das Cytochrom-C-Oxidase-Assemblierungsfaktor-1-Homolog sagt eine schlechte Prognose voraus und fördert die Zellproliferation bei Darmkrebs durch Regulierung der PI3K/AKT-Signalisierung. Onco zielt dorthin. 2020;13:11505-11516. Veröffentlicht am 10. November 2020. doi:10.2147/OTT.S279024



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