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Das hirnfördernde Potenzial des experimentellen Medikaments ISRIB: Blockierung des Stressreaktionswegs kehrt altersbedingten kognitiven Rückgang um

Die Verwendung des experimentellen Medikaments ISRIB blockiert den internen Stressreaktionsweg und kehrt den altersbedingten kognitiven Rückgang um

Wenn menschliche und tierische Zellen Stresssituationen ausgesetzt sind – Infektionen, Nährstoffmangel oder fehlgefaltete Proteine, um nur einige zu nennen – aktivieren sie ein Netzwerk von Signalen, um sich an die Beleidigung anzupassen. Dieses evolutionäre Qualitätskontrollsystem – bekannt als integrierte Stressreaktion (ISR) – versucht, die Zelle wieder ins Gleichgewicht oder in die Homöostase zu bringen. Obwohl dies ein vorteilhaftes System ist, kommt es mit zunehmendem Alter zu einer Überaktivierung des ISR-Signalwegs, die mit einem kognitiven Rückgang verbunden ist. In einem kürzlich durchgeführte Studie veröffentlicht in eLifekrukowski und Kollegen untersuchten die Auswirkungen der Hemmung dieser Stressreaktion auf Gedächtnis und Kognition bei alten Mäusen. 

Das alternde Gehirn: Wie zelluläre Veränderungen die Wahrnehmung beeinträchtigen

Mit zunehmendem Alter verschlechtern sich mehrere kritische Aspekte der Gehirngesundheit, was zu einem fortschreitenden kognitiven Verfall führt. Diese Verschlechterung umfasst Defizite in verschiedenen Formen des Gedächtnisses, einschließlich des räumlichen Gedächtnisses, des Arbeitsgedächtnisses und des episodischen Gedächtnisses. Kurz gesagt beinhaltet das räumliche Gedächtnis das Erinnern an Details über Ihre Umgebung und den räumlichen Standort, das Arbeitsgedächtnis speichert kurzfristige Informationen, um die Entscheidungsfindung zu leiten, und das episodische Gedächtnis ruft Erfahrungen aus der Vergangenheit ab. Der Hippocampus – ein Bereich des Gehirns, der für das Lernen und die Bildung neuer Erinnerungen unerlässlich ist – ist besonders anfällig für altersbedingte Defizite. Die Aktivität der Hippocampus-Neuronen verändert sich mit zunehmendem Alter, da die Gehirnzellen als Reaktion auf Reize eine gedämpfte Erregbarkeit erfahren. Die Erregbarkeit von Neuronen ist vorteilhaft, da sie die Homöostase der Zellen aufrechterhält; Eine verminderte Erregbarkeit ist mit Gedächtnisverlust verbunden. 

Ein weiterer Faktor, der mit dem altersbedingten kognitiven Rückgang einhergeht, ist die verringerte Dichte der Dendriten. Dabei handelt es sich um kleine Vorsprünge an den Enden von Dendriten, dem verzweigten Bereich an den Enden von Neuronen, die Signale von anderen Zellen empfangen und wie eine Antenne wirken. Die dendritische Wirbelsäule zweigt an bestimmten Stellen vom Dendriten ab und bildet so Stellen für das Wachstum von Synapsen. Da Synapsen die Kommunikation zweier Nervenzellen untereinander ermöglichen, wird angenommen, dass die richtige Struktur und Dichte der Synapsen eine wesentliche Rolle bei der Gedächtnisbildung spielt. 

dendriten sind verzweigte Bereiche an den Enden von Neuronen, die Signale von anderen Zellen empfangen und wie eine Antenne wirken

Falsch gefaltete Proteine ​​verfehlen ihr Ziel

Eines der Kennzeichen des Alterns ist die Ansammlung fehlgefalteter Proteine ​​und eine gestörte Proteinsynthese – ein sogenannter Verlust der Proteostase. Diese fehlgefalteten Proteine ​​können sich im Gehirn ansammeln und verklumpen, was zu Hirnschäden und kognitivem Verfall führen kann. Wenn das ISR diese fehlgefalteten Proteine ​​bemerkt, stoppt es die gesamte Proteinsynthese. Während dies dazu beiträgt, die mögliche Ansammlung dysfunktionaler Proteine ​​zu reduzieren, ist eine chronische Überaktivierung dieses Systems mit Funktionsstörungen der Gehirnzellen und Gedächtnisverlust verbunden.  

Frühere Forschung von denselben Autoren dieser Studie fanden heraus, dass die Hemmung des ISR mit einer kleinen Verbindung namens ISRIB („Integrated Stress Response Inhibitor“) den kognitiven Rückgang bei Mäusen mit traumatischen Hirnverletzungen innerhalb von Tagen umkehrte. Das 2013 entdeckte, jetzt patentierte ISRIB startet im Wesentlichen den Stressreaktionsweg neu und ermöglicht so die Fortsetzung der normalen Proteinsynthese. In dieser Studie vom Dezember 2020 verwendeten Krukowski und Kollegen nun dieselbe Verbindung, um herauszufinden, ob eine vorübergehende Blockierung des ISR-Signalwegs das Gedächtnis und die Kognition bei natürlich gealterten Mäusen verbessern könnte. 

Das Zurücksetzen der Stressreaktion verjüngt das Gehirn

Die Forscher verglichen drei Gruppen von Mäusen: junge Mäuse im Alter von 3 bis 6 Monaten, 19 Monate alte Kontrollmäuse (ungefähr 60 in Menschenjahren) und 19 Monate alte Mäuse, die eine ISRIB-Behandlung erhielten. Die ISRIB-Behandlung war kurzfristig und umfasste nur drei Tage tägliche Injektionen der Verbindung. Von dort aus testete das Team im Laufe des nächsten Monats verschiedene Aspekte der Kognition, des Gedächtnisses und der neuronalen Gesundheit. 

Mehrere Proteine ​​zeigen an, ob das ISR überaktiviert ist, darunter ATF4 und eIF2, die die Anpassung von Zellen an Stressfaktoren regulieren. Wenn diese Proteine ​​erhöht sind, geht man davon aus, dass die ISR in vollem Gange ist. Gleichzeitig werden diese Proteine ​​im alternden Gehirn vermehrt. Nachdem die alten Mäuse eine ISRIB-Behandlung erhalten hatten, sanken ihre ATF4- und eIF2-Spiegel deutlich auf Werte, die mit denen der jungen Mäuse vergleichbar waren. Diese Proteinveränderungen weisen darauf hin, dass ISRIB den ISR-Weg effektiv zurücksetzt. 

Als nächstes untersuchte das Team Veränderungen im Gedächtnis und verwendete Tests, die den kognitiven Rückgang messen, indem sie das räumliche, Arbeits- und episodische Gedächtnis bewerten. Im ersten Test trainierten die Forscher die Mäuse, eine versteckte Plattform in einem wassergefüllten Labyrinth zu finden und verließen sich dabei auf ihr räumliches Gedächtnis der Umgebung, um zu entkommen. Ohne ISRIB-Behandlung machten die alten Mäuse im Test durchschnittlich drei Fehler, während junge Mäuse im Durchschnitt einen Fehler machten. Nach der ISRIB-Behandlung verbesserten die alten Mäuse ihr Gedächtnis deutlich und reduzierten ihre Fehler auf nur zwei. 

In einem zweiten Test wurden die Mäuse anhand ihrer Fähigkeit bewertet, den Weg aus einem Labyrinth zu finden, wobei sich der Ausgang des Labyrinths jedes Mal änderte. Drei Wochen nach der ISRIB-Behandlung erzielten die Mäuse verbesserte Ergebnisse bei diesen Tests, bei denen ihr Kurzzeitgedächtnis (Arbeitsgedächtnis) und ihr Situationsgedächtnis (episodisches Gedächtnis) gemessen wurden – was im Wesentlichen die geistige Flexibilität testete. Selbst 18 Tage nach der Behandlung zeigten die Mäuse immer noch ein verbessertes Arbeits- und Episodengedächtnis, was darauf hindeutet, dass eine kurzfristige ISR-Hemmung zu langanhaltenden Ergebnissen führen kann. Obwohl sie nicht den Status eines „jungen“ Gedächtnisses erreichten, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass eine vorübergehende Blockierung der ISR den altersbedingten Gedächtnisverlust teilweise umkehren könnte. 

Auf der Ebene der Zellen kehrte ISRIB altersbedingte Rückgänge der Gehirnzellfunktion um, einschließlich einer Erhöhung der Erregbarkeit von Neuronen auf junge Ebenen und einer Verringerung des Verlusts der dendritischen Wirbelsäule. Wie erwartet hatten die alten und unbehandelten Mäuse eine drastisch geringere dendritische Wirbelsäulendichte als junge Mäuse; Die Behandlung mit ISRIB linderte diesen Verlust und verbesserte sowohl die Struktur als auch die Funktion der Neuronen bei älteren Mäusen. 

Da bereits drei Tage ISRIB-Behandlung den kognitiven Verfall und die Funktion der Gehirnzellen rasch linderten, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Gedächtnisverlust und altersbedingte Gehirnanomalien möglicherweise nicht dauerhaft sind. Anstatt den Reaktionspfad vollständig zu eliminieren, bringt ISRIB ihn einfach in einen gesünderen und jugendlicheren Zustand zurück. Daher kann eine vorübergehende Hemmung der Stressreaktion (und die anschließende Einstellung der Proteinsynthese) die Verschlechterung des Gehirns und der Kognition umkehren. 

ISRIB verbesserte die Ergebnisse von Gedächtnistests in mie deutlich

Ist ISRIB das nächste gehirnsteigernde Wundermittel? 

Wenn sich diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, könnten alters- oder verletzungsbedingter kognitiver Verfall und Gedächtnisverlust bald der Vergangenheit angehören. Da noch keine klinischen Studien zu ISRIB durchgeführt wurden, ist es schwierig zu bestimmen, ob sich die beeindruckenden Ergebnisse, die bei Mäusen beobachtet wurden, auf den Menschen übertragen lassen. Ein wichtiger Vorbehalt, der eingehender untersucht werden muss, ist die Frage, ob eine Störung dieses kritischen internen Mechanismus nachteilige Auswirkungen hat oder nicht. Glücklicherweise haben die Tierversuche bisher keine nennenswerten Nebenwirkungen gezeigt, was möglicherweise auf die kurze Dauer der ISR-Hemmung zurückzuführen ist. Während es noch zu früh ist, um zu sagen, ob ISRIB das nächste Wundermittel zur Steigerung des Gehirns ist – und zu früh, um zu sagen, ob es völlig sicher ist –, ist dieser kleine Wirkstoff vielversprechend für die Millionen Menschen, die von Gedächtnisverlust betroffen sind. 


Verweise: 

Krukowski K, Nolan A, Frias ES, et al. Integrierter Stressreaktionsinhibitor kehrt geschlechtsabhängige Verhaltens- und zellspezifische Defizite nach leichtem, wiederholtem Kopftrauma um. J Neurotrauma. 2020;37(11):1370-1380. doi:10.1089/neu.2019.6827

Krukowski K, Nolan A, Frias ES, et al. Kleinmolekularer kognitiver Verstärker kehrt den altersbedingten Gedächtnisverlust bei Mäusen um. Elife. 2020;9:e62048. Veröffentlicht am 1. Dezember 2020. doi:10.7554/eLife.62048

Pakos-Zebrucka K, Koryga I, Mnich K, Ljujic M, Samali A, Gorman AM. Die integrierte Stressreaktion. EMBO-Repräsentant. 2016;17(10):1374-1395. doi:10.15252/embr.201642195



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