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Bahnbrechende Studie regeneriert das Sehvermögen von Mäusen durch epigenetische Reprogrammierung

Forscher, die einst als irreversibler Prozess galten, haben möglicherweise einen neuen Weg zur Wiederherstellung des Sehvermögens entdeckt. Veröffentlicht in Natur im Dezember 2020 haben Lu et al. detailliert ihre innovativen Experimente an Mäusen, bei denen Zellen im Auge so umprogrammiert wurden, dass sie zu ihrem jüngeren Selbst zurückkehren. Für die eine Milliarde Menschen weltweit, die derzeit mit einer Sehbehinderung oder einem Sehverlust leben, sind die Ergebnisse dieser Studie eine hoffnungsvolle Botschaft, dass die Reparatur und Wiederherstellung des Sehvermögens bald in Sicht sein könnte.

Wie Netzhautzellen und ihre Projektionen die Grundlagen des Sehens bilden

Obwohl sich alle Organe und Gewebe mit zunehmendem Alter verschlechtern können, ist das Zentralnervensystem (ZNS) eines der ersten, das seine Fähigkeit zur Regeneration und Reparatur verliert. Zellen im Auge, sogenannte retinale Ganglienzellen (RGCs), sind ein wichtiger Bestandteil des ZNS – obwohl sie sich nicht im Gehirn befinden, werden sie dennoch als Neuronen betrachtet. RGCs sind für das Sehen notwendig, da sie die Innenfläche der Netzhaut auskleiden, um Licht beim Eintritt in das Auge in visuelle Informationen umzuwandeln. Von dort leiten RGCs diese visuellen Informationen über ihre Axone, die langen fingerähnlichen Fasern, die von RGCs ausgehen und den Sehnerv bilden, an das Gehirn weiter. 

Beschädigte RGCs können ihre Axone nur im frühen Leben regenerieren; Diese Reparaturfähigkeit hört innerhalb der ersten Tage nach der Geburt auf. Ein fortschreitender Verlust von RGCs und ihren Axonen führt zum Glaukom, einer der häufigsten Ursachen für Blindheit bei älteren Erwachsenen. Nach einer Beschädigung galten RGCs und ihre Axone als unfähig, sich selbst zu regenerieren – zumindest bis jetzt. 

augenanatomie; Ganglienzellen der Netzhaut sind für das Sehen notwendig, da sie die Innenfläche der Netzhaut auskleiden, um Licht beim Eintritt in das Auge in visuelle Informationen umzuwandeln.

Epigenetisches Rauschen und DNA-Methylierung: Theorien des Alterns

Forscher haben kürzlich die „Informationstheorie des Alterns“ populär gemacht, um zu erklären, warum wir altern. Diese Theorie besagt, dass unsere Zellen mit zunehmendem Alter epigenetische Informationen verlieren. Das Epigenom – das Netzwerk steuernder Verbindungen falls und wann gene schalten sich ein oder aus – können mit verschiedenen Chemikalien „markiert“ werden. Nachdem sich zu viele Marker angesammelt haben, entsteht das Epigenom kippen lenken die Gene dazu, wieder die gleiche Leistung wie früher zu erbringen, was zu Funktionsstörungen der Zellen und einer beschleunigten Alterung führt.

Einer dieser Marker ist die DNA-Methylierung, von der man annimmt, dass sie ein biologischer Indikator für das Alter ist. Wie der Name schon sagt, fügt die DNA-Methylierung Verbindungen, sogenannte Methylgruppen, zur DNA hinzu, die die Art und Weise verändern können, wie Gene aktiviert werden. Wir alle haben spezifische DNA-Methylierungsmuster, die während unserer frühen Entwicklung geschaffen wurden; Mit den Jahren ändern sich diese Muster jedoch, was zu Alterung und Krankheiten führt.

Lu und Kollegen stellten die Hypothese auf, dass unsere Zellen irgendwo tief im Inneren eine Kopie ihrer jugendlichen epigenetischen Informationen behalten – und die Aufdeckung dieses verborgenen Musters könnte Zellen neu programmieren, um den Alterungsprozess umzukehren. Der schwierige Teil besteht darin, dass sie einen Weg entwickeln mussten, den altersbedingten epigenetischen Lärm zurückzusetzen, ohne die gesamte Identität und Funktion der Zelle zu beeinträchtigen. 

Frühere Forschung hat herausgefunden, dass vier Transkriptionsfaktoren, bei denen es sich um Proteine ​​handelt, die Gene durch Bindung an benachbarte DNA ein- oder ausschalten, die Uhr der DNA-Methylierung im Wesentlichen zurücksetzen und die zurückgebliebenen epigenetischen Marker löschen. Einer der Transkriptionsfaktoren kann jedoch zur Tumorentstehung und in manchen Fällen zum Tod führen. Daher entfernten die Forscher dieser Studie dieses toxische Gen und verwendeten stattdessen nur drei: OCT4, SOX2 und KLF4, wobei sie das Trio als „OSK“ bezeichneten. 

Ein Trio von Genaktivatoren regeneriert Axone bei Mäusen

Nachdem die Sicherheit von OSK gewährleistet war – die Induktion des Gen-Trios bei Mäusen zeigte keine Anzeichen von Tumorwachstum oder gesundheitsschädlichen Folgen – untersuchten die Forscher die Auswirkungen bei Mäusen mit optischen Quetschverletzungen. Das ist so schlimm, wie es klingt – sie haben den Sehnerv buchstäblich gequetscht, Axone beschädigt und RGCs getötet. 

Nach der Behandlung dieser Mäuse mit OSK regenerierten sich ihre Axone und ihre RGCs überlebten länger. Erstaunlicherweise regenerierten sich die RGC-Axonfasern weit genug, um bis in das Chiasma opticum zu reichen, wo der Sehnerv mit dem Gehirn verbunden ist. 

Diese Ergebnisse galten sowohl für junge als auch für alte Mäuse mit Sehnervschäden. Bei 12 Monate alten alternden Mäusen verdoppelte die OSK-Behandlung effektiv ihre RGC-Überlebensrate – ähnlich den Ergebnissen, die bei jungen Mäusen beobachtet wurden. Während die Axonregeneration bei älteren Mäusen im Vergleich zu ihren jüngeren Artgenossen nicht so ausgeprägt war, ermöglichte eine dreiwöchige Verlängerung der OSK-Behandlung bei den alternden Mäusen, dass die Axone beim regenerativen Wachstum aufholen konnten.

OSK + eine Verringerung der DNA-Methylierung = Sehkraft wiederhergestellt

Als nächstes untersuchte das Team die Auswirkungen von OSK auf die DNA-Methylierung. Nach Verletzungen durch optische Quetschungen milderte OSK das DNA-Methylierungsmuster, das durch die Verletzung beschleunigt wurde, erheblich.

Sie fragten sich, ob diese vorteilhaften Veränderungen der DNA-Methylierung für das Überleben von RGC und die Axonregeneration notwendig waren. Durch die Inaktivierung zweier Enzyme, die zur Entfernung methylierter DNA erforderlich sind, wurde die sehkraftsteigernde Wirkung von OSK erheblich verringert. Dies weist darauf hin, dass die Reduzierung der DNA-Methylierung für OSK unerlässlich ist, um seine sehkraftwiederherstellende Wirkung entfalten zu können. 

OSK dreht die epigenetische Uhr zurück 

Lu und Kollegen untersuchten auch die Auswirkungen von OSK auf Mäuse mit Glaukom, da diese Augenerkrankung eine der Hauptursachen für den Tod von RGC darstellt. Wieder einmal stellte OSK die Axondichte effektiv wieder her und stellte die Hälfte der Sehschärfe, die bei diesen an Glaukom leidenden Mäusen verloren gegangen war, deutlich wieder her. 

Als nächstes testeten sie Mäuse, bei denen der Sehverlust durch natürliches Altern verloren ging – keine optischen Quetschungen, kein induziertes Glaukom. Bei diesen natürlich gealterten Mäusen stellte die OSK-Behandlung den Sehverlust und die RGC-Aktivität wieder her. Darüber hinaus setzte OSK 90 % der Gene zurück, die während des Alterns verändert wurden, und stellte so effektiv epigenetische Muster auf das jugendliche Niveau wieder her. 

studie findet drei Genaktivatoren, die die epigenetische Uhr sofort zurückdrehen können

Die Forschung von der Maus auf den Menschen übertragen

Zu guter Letzt testeten die Forscher OSK in menschlichen Neuronenzellen. Sie sahen ähnliche Ergebnisse wie bei den Mäusen: OSK konnte den Axonverlust abschwächen und sowohl die Anzahl als auch die Länge der Axone erhöhen. In menschlichen Zellen wirkte OSK auch der mit zunehmendem Alter beobachteten Anhäufung von DNA-Methylierung entgegen. 

Wir wissen noch nicht, ob sich diese Ergebnisse auf lebende Menschen übertragen lassen. Die Ergebnisse dieser Versuchsreihe deuten jedoch darauf hin, dass die epigenetische Neuprogrammierung bald eine therapeutische Option zur Wiederherstellung der Sehkraft und zur Reparatur von Sehverlusten sein könnte.

Das Wichtigste zum Mitnehmen:

In dieser Studie haben Lu et al. zeigte eine sichere Umkehrung des Sehverlusts in mehreren Modellen – Mäusen mit Sehnervenschädigung, Glaukom und natürlichem Alterungsprozess sowie menschlichen Neuronenzellen – unter Verwendung von OSK-Transkriptionsfaktoren. Durch die Induktion dieser Gene wurden Axone effektiv regeneriert, die Überlebensrate retinaler Ganglienzellen verbessert und die epigenetische Programmierung auf ein jugendliches Niveau zurückgesetzt. 

Die Forscher stellten fest, dass die Manipulation von DNA-Methylierungsmustern ein notwendiger Schritt ist, um diese vorteilhaften, das Sehvermögen wiederherstellenden Effekte zu erzielen. Obwohl die Studie nur mit Mäusen und Zellmodellen durchgeführt wurde, ist die Forschung mit Menschen möglicherweise nicht weit dahinter. Aber wir müssen abwarten und sehen.


Verweise: 

Lu Y, Brommer B, Tian X, et al. Neuprogrammierung zur Wiederherstellung jugendlicher epigenetischer Informationen und zur Wiederherstellung der Sehkraft. Natur. 2020;588(7836):124-129. doi:10.1038/s41586-020-2975-4

Takahashi K, Yamanaka S. Induktion pluripotenter Stammzellen aus embryonalen und adulten Fibroblastenkulturen von Mäusen durch definierte Faktoren. Zelle. 2006;126(4):663-676. doi:10.1016/j.cell.2006.07.024



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