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Braunes Fett auf Hochtouren bringen: Wie NAD+ die Stoffwechselfunktion steigert

Braunes Fett auf Hochtouren bringen: Wie NAD+ die Stoffwechselfunktion steigert

Entgegen der landläufigen Meinung ist nicht alles Fett in unserem Körper schlecht. Zusätzlich zu der bekannten „schlechten“ Form, die Fettzellen speichert und bei übergewichtigen und fettleibigen Menschen eine Rolle spielt – auch bekannt als weißes Fett – enthält unser Körper ein spezielles Fett, das Kalorien verbrennt und die Art und Weise unterstützt, wie wir Nahrung umwandeln Energie. Dieses nützliche Fett, das sogenannte braune Fett, ist im Säuglingsalter am höchsten und nimmt mit zunehmendem Alter drastisch ab.

Ein ähnlicher Rückgang ist bei den Spiegeln eines Coenzyms zu beobachten, das für die ordnungsgemäße Funktion aller Zellen erforderlich ist und Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) genannt wird. Mit zunehmendem Alter sinkt der NAD+-Spiegel, was zu Funktionsstörungen von Organen und Gewebe, dem Verfall unseres Körpers und der Entwicklung chronischer Krankheiten führt. Eine bekannte Möglichkeit, den NAD+-Spiegel zu erhöhen, ist die Verwendung seines Vorläufers, des Nicotinamidmononukleotids (NMN). Angesichts der Ähnlichkeiten zwischen NAD+ und der Reduzierung von braunem Fett: Yamaguchi und Kollegen von der Washington University School of Medicine in St. Louis ziel war es, die Beziehung zwischen den beiden weiter aufzuklären und möglicherweise die ständig steigenden Fettleibigkeitsraten weltweit zu mildern – und das gelang ihnen unter Verwendung des NAD+-Vorläufers namens Nicotinamidmononukleotid (NMN).

Gutes Fett, schlechtes Fett, braunes Fett, weißes Fett

Braunes Fett, auch braunes Fettgewebe (BAT) genannt, enthält große Mengen der energieproduzierenden Mitochondrien, die dem Gewebe seine kupferbraune Farbe verleihen. Die in BAT vorkommenden Mitochondrien fungieren als kleine Motoren, die aus Energie Wärme erzeugen – auch bekannt als Thermogenese. Früher ging man davon aus, dass nur Säuglinge braunes Fett hätten, da sie ihre Körpertemperatur nicht durch Frösteln aufrechterhalten können und ihre wärmeerzeugenden Päckchen aus braunem Fett zum Warmhalten nutzen. Mittlerweile ist bekannt, dass auch Erwachsene braunes Fett in sich tragen – wenn auch in viel geringeren Mengen, insbesondere bei Fettleibigkeit oder zunehmendem Alter. Höhere BAT-Mengen sind mit einer Verringerung der Fettleibigkeit verbunden, da etwa 20 % des Energieverbrauchs auf die Thermogenese zurückzuführen sind.

Obwohl braunes Fett für die Thermogenese von entscheidender Bedeutung ist, spielt weißes Fettgewebe (WAT) auch eine Rolle bei der Regulierung dieses Energieverbrennungsprozesses. Weißes Fett ist an der Lipolyse beteiligt, indem es freie Fettsäuren in den Kreislauf abgibt und den Brennstoff für die Aktivierung von BVT liefert. WAT schüttet außerdem Adiponektin und Leptin aus, Hormone, die den Glukosestoffwechsel, den Energiehaushalt und das Sättigungsgefühl regulieren. 

Während weißes Fett eine der Hauptursachen für Entzündungen und Stoffwechselstörungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit ist, ist der Abbau weißer Fettzellen – der beim Gewichtsverlust auftritt – für die ordnungsgemäße Funktion von BAT notwendig. Untersuchungen haben ergeben, dass längere Kälteeinwirkung die Lipolyse aus weißem Fett erhöht, was Adiponektin und Leptin hochreguliert und die Aktivierung von braunem Fett stimuliert. Obwohl klar ist, dass braunes Fett das vorteilhaftere von beiden ist, deutet dies darauf hin, dass sowohl die BAT- als auch die WAT-Aktivität für die Aufrechterhaltung der thermogenen Regulierung von entscheidender Bedeutung sind.

Aufrechterhaltung stoffwechselbeherrschung mit braunem Fett

Die stoffwechselanregende Wirkung von BAT wird durch ein einzigartiges mitochondriales Protein namens Uncoupling Protein 1 (UCP1) vermittelt. Dieses Protein bewirkt, dass die Mitochondrien Energie in Form von Wärme freisetzen und nicht in der zellulären Version der Energie namens ATP. Mit zunehmendem Alter oder Fettleibigkeit nimmt die Mitochondrienfunktion ab, was zu einer verminderten UCP1-Aktivität und damit wiederum zu einer verminderten Aktivierung von braunem Fett führt.

Ein weiterer Faktor, der an der Aktivierung von braunem Fett beteiligt ist, ist die Stimulation von β-adrenergen Rezeptoren. Diese Rezeptoren funktionieren bei Fettleibigkeit nicht mehr, was zu einer beeinträchtigten Lipolyse – dem Abbau von Fetten in kleinere freie Fettsäuren – führt. Insbesondere spielt die Lipolyse eine wesentliche Rolle bei der BAT-bezogenen Thermogenese, da BAT diese freien Fettsäuren als Brennstoff für UCP1 verwendet, um seine Aufgabe zu erfüllen.

Eine bekannte Möglichkeit, braunes Fett zu erhöhen, ist die Kälteeinwirkung, die BAT aktiviert und Energie verbrennt, um Wärme zu erzeugen und so den Körper zu erwärmen. Außerdem steigern Bewegung und Fasten das braune Fett, indem sie die Produktion des stoffwechselunterstützenden Hormons Irisin stimulieren bzw. die UCP1-Aktivität in weißen Fettzellen erhöhen. Diese Wege können auch durch den Verzehr von Verbindungen wie ausgelöst werden berberin, curcumin, resveratrol, Und NMN. Da braunes Fett möglicherweise eine entscheidende Rolle bei der Reduzierung der Fettleibigkeit spielt, wollten Forscher herausfinden, wie genau dieses Fettverbrennungsgewebe mit den NAD+-Spiegeln im Körper zusammenhängt.

sport regt die Irisinproduktion an, um die Produktion von braunem Fett anzuregen

Die Notwendigkeit von NAMPT: das Enzym dahinter 

In dieser Studie untersuchten Yamaguchi und Kollegen den Zusammenhang zwischen NAD+-Spiegeln, braunem Fett und NAMPT – einem Enzym, das zur Synthese einer Vorstufe von NAD+ im Körper namens Nicotinamidmononukleotid (NMN) erforderlich ist. So wie der NAD+-Spiegel mit zunehmendem Alter abnimmt, nimmt auch die NAMPT-Aktivität ab. Nach der Freisetzung aus dem Fettgewebe wandert NAMPT zu anderen Organen und Geweben und produziert dort NMN, das in NAD+ umgewandelt wird. 

Aufgrund der essentiellen Bedeutung von NAMPT für die Produktion von NAD+ untersuchte das Forschungsteam die Auswirkungen der Eliminierung des Enzyms bei zwei Arten von Mäusen. Bei den ersten, ANKO-Mäusen genannten Mäusen wurde NAMPT aus allen Adipozyten (Fettzellen) entfernt – sowohl den braunen als auch den weißen. Bei der zweiten Gruppe, die als BANKO-Mäuse bezeichnet wird, wurde nur die NAMPT-Aktivität aus den braunen Fettzellen entfernt. 

Bei gesunden Kontrollmäusen verdoppelte die Kälteexposition ihren NAD+-Spiegel nahezu und steigerte zusätzlich die NAMPT- und UCP1-Aktivität. Diese vorteilhaften Stoffwechselergebnisse wurden jedoch bei Mäusen ohne NAMPT nicht beobachtet. Nach der Einwirkung von Kälte, längerem Fasten oder Stimulation des β-adrenergen Rezeptors – die alle NAD+ und Thermogenese steigern sollten – hatten die ANKO-Mäuse reduziertes NAD+, beeinträchtigte Thermogenese, reduzierte Mitochondrienfunktion und niedrige Lipolyse und UCP1-Aktivität. Diese Mäuse vertrugen auch die Kälte nicht, was darauf hindeutet, dass das wärmeerzeugende braune Fett inaktiv war. 

Im Gegensatz dazu behielten BANKO-Mäuse – diejenigen, denen NAMPT nur in ihrem braunen Fett fehlt – ihre thermogenen Reaktionen auf diese Erkrankungen bei, obwohl sie ähnliche Stoffwechsel- und Mitochondrienanomalien aufwiesen. Dies deutet darauf hin, dass die NAMPT-Deletion in braunem Fett allein keinen Einfluss auf die Thermogenese hat, was die Hypothese stützt, dass WAT eine Rolle bei der Stimulierung der Wärmeproduktion von BAT spielt – die allesamt durch NAD+ vermittelt wird. Im Wesentlichen führt die NAMPT-Deletion in weißen Fettzellen zu einem unzureichenden NAD+-Gehalt, was die lipolytische Aktivität von WAT reduziert und die freien Fettsäuren begrenzt, die BAT als thermogenen Brennstoff nutzen kann. Aber die NAMPT-Deletion ausschließlich in braunen Fettzellen verursacht nicht die gleiche Funktionsstörung – die aktive Lipolyse aus weißen Fettzellen kann sozusagen die Lücke schließen. Wenn jedoch keine ausreichende lipolytische Aktivität vorhanden ist – beispielsweise bei Fettleibigkeit oder höherem Alter –, wäre der Energieverbrauch durch Thermogenese immer noch fehlreguliert. Und hier kommt ergänzendes NMN ins Spiel.

BATter up: NMN schafft einen Homerun für braunes Fett 

Nachdem Yamaguchi und Kollegen die Unterschiede zwischen diesen NAMPT-deletierten Mäusen herausgefunden hatten, verabreichten sie den ANKO-Mäusen NMN. Sie fanden heraus, dass NMN die metabolische und mitochondriale Dysfunktion linderte, die nach der Eliminierung von NAMPT auftrat, einschließlich der Erhöhung von NAD+ in den Fettzellen, der Steigerung der Mitochondrienfunktion und der Wiederherstellung der Genaktivität im Zusammenhang mit Thermogenese und Lipolyse. Diese mit NMN behandelten Mäuse erlangten auch ihre Kältetoleranzfähigkeit zurück, was auf eine wiederhergestellte Funktionalität des braunen Fetts hinweist. 

Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass niedrige NAD+-Spiegel in weißen Fettzellen den Stoffwechsel und die thermogene Funktion des gesamten Körpers deutlich verändern, indem sie die Aktivierung von braunem Fett begrenzen. Bei Fettleibigkeit, zunehmendem Alter oder anderen Stoffwechselstörungen kann eine zusätzliche NMN-Zugabe diese verlorenen thermogenen Fähigkeiten möglicherweise wiederherstellen, was möglicherweise zu einer Gewichtsreduktion und einer gesünderen Stoffwechselfunktion führt.

Obwohl diese Studie mit Mäusen durchgeführt wurde, gab es für das Forscherteam Hoffnungsschimmer, dass diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen werden könnten. „Die mögliche Übertragung dieser Ergebnisse auf „Die Ergebnisse unserer Studie beim Menschen werden durch unsere Beobachtung gestützt, dass die kälteinduzierte BAT-Aktivierung und die UCP1-Expression bei Menschen mit einer erhöhten NAMPT-Expression einhergehen“, schließen die Autoren, nachdem sie den Anteil an braunem Fett im menschlichen Fettgewebe untersucht haben. Wir wissen zwar nicht genau, ob NMN Fettleibigkeit beim Menschen reduzieren kann, aber wir wissen, dass die Steigerung der Aktivität brauner Fette mit einem erhöhten Energieverbrauch – Schätzungen zufolge werden zusätzlich 100 bis 400 Kalorien pro Tag verbrannt – und einer besseren Stoffwechselkontrolle verbunden ist. Da wir auf die Forschung am Menschen warten müssen, um das Gewichtsverlustpotenzial von NMN vollständig aufzuklären, kann eine kalte Dusche pro Tag helfen, den Arzt fernzuhalten.


Verweise:

Chen KY, Brychta RJ, Abdul Sater Z, et al. Chancen und Herausforderungen bei der therapeutischen Aktivierung des menschlichen Energieverbrauchs und der Thermogenese zur Behandlung von Fettleibigkeit. J Biol. Chem. 2020;295(7):1926-1942. doi:10.1074/jbc.REV119.007363

Mancuso P, Bouchard B. Der Einfluss des Alterns auf die Fettfunktion und die Adipokinsynthese. Vorderes Endokrinol (Lausanne). 2019;10:137. Veröffentlicht am 11. März 2019. doi:10.3389/fendo.2019.00137

Yamaguchi S., Franczyk MP, Chondronikola M. et al. Die NAD+-Biosynthese im Fettgewebe ist für die Regulierung der adaptiven Thermogenese und der Ganzkörper-Energiehomöostase bei Mäusen erforderlich. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(47):23822-23828. doi:10.1073/pnas.1909917116



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