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Was verursacht Knochenschwund mit zunehmendem Alter? Ein Blick darauf, wie erschöpfte Stammzellpools zum Knochenabbau führen und wie NMN ihn retten kann

Was verursacht Knochenschwund mit zunehmendem Alter? Ein Blick darauf, wie erschöpfte Stammzellpools zum Knochenabbau führen und wie NMN ihn retten kann

Stellen Sie sich vor, Ihre Knochen wären so schwach und brüchig, dass einfache Bewegungen wie Husten oder Anstoßen an einen Tisch sie brechen könnten – das kann bei etwa einem Drittel der Erwachsenen im Alter von 80 Jahren der Fall sein. Obwohl Knochen scheinbar statische und unbewegliche Einheiten sind, handelt es sich bei unseren Knochen tatsächlich um lebendes Gewebe, das ständig abgebaut und durch gesündere Knochenzellen ersetzt wird. Bei vielen älteren Erwachsenen lässt die Funktion dieser Prozesse jedoch nach, was sie anfällig für schweren Knochenschwund macht, der ihre täglichen Aktivitäten und ihre Lebensqualität erheblich beeinträchtigt. 

Da der altersbedingte Knochenabbau eine schwere körperliche, geistige und finanzielle Belastung für Patienten, Pflegekräfte und Gesundheitseinrichtungen darstellt, haben viele Forscher die Frage, warum dieser Knochenschwund überhaupt auftritt, vorrangig untersucht – und wie man ihn verhindern kann. In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Alternde Zelle, Hu und Kollegen von der Tianjin Medical University in Tianjin, China, zeigen, wie eine Genfamilie namens NAP eine entscheidende Rolle in der Geschichte des Knochenabbaus spielt – und wie die Verbindung NMN (Nikotinamidmononukleotid) dabei helfen kann. 

Der interne Kampf zwischen Knochenaufbau und Knochenaufbau. Abbauen

Während viele Faktoren zur Alterung des Skeletts und zum Knochenschwund beitragen, kann die verminderte Regenerationsfähigkeit bestimmter Zellen, sogenannte mesenchymale Stammzellen des Knochenmarks (BMSCs), eine Hauptursache sein. Diese einzigartigen adulten Stammzellen kommen im Knochenmark vor und dienen als Bausteine ​​für das Skelettgewebe, da sie sich zu Knochenzellen namens Osteoblasten entwickeln können. 

Während des gesamten Lebens erhält unser Körper die Knochenintegrität durch einen Prozess namens Knochenumbau aufrecht, an dem Zellen beteiligt sind, die Osteoklasten und Osteoblasten genannt werden. Osteoklasten absorbieren und entfernen älteren Knochen und ermöglichen so die Entwicklung neuen Knochens durch Osteoblastenzellen – ein Prozess, der als Osteogenese bezeichnet wird. Mit zunehmendem Alter nimmt die Anzahl der Osteoblasten ab, was zu einem übermäßigen Knochenabbau ohne ausreichend neues osteogenes Wachstum führt. 

BMSCs haben das Potenzial zur Selbsterneuerung und dienen somit als lebenslanges Reservoir für die Bildung neuer Osteoblasten. Allerdings nimmt die Qualität und Quantität der verfügbaren Stammzellen in diesem Pool mit zunehmendem Alter ab, was wahrscheinlich auf eine zunehmende Seneszenz zurückzuführen ist – wenn Zellen einen irreversiblen Wachstumsstopp erleiden, der sie funktionsunfähig macht und Entzündungen in den umliegenden Zellen hervorruft. 

Dieser Anstieg der BMSC-Seneszenz schränkt ihr Potenzial bei der Regeneration von Knochenzellen erheblich ein, weshalb Forscher nach Möglichkeiten suchen, die Seneszenz zu stoppen, um den Knochenabbau zu verlangsamen. Allerdings sind sich die Forscher immer noch nicht ganz sicher warum es kommt in erster Linie zu einer übermäßigen BMSC-Seneszenz, und genau das wollte diese Studie aufdecken. 

Was verursacht Knochenschwund mit zunehmendem Alter? Ein Blick darauf, wie erschöpfte Stammzellpools zum Knochenabbau führen und wie NMN ihn retten kann

Aufdeckung der Gene, die Knochenschwund verursachen

Frühere Untersuchungen haben ergeben, dass die Genfamilie NAP an der Zellproliferation und der Reifung anderer Arten von Stammzellen beteiligt ist. NAPs, auch Nukleosomen-assoziierte Proteine ​​genannt, wirken, indem sie die Organisation der DNA verändern, um die Genaktivität zu steuern. Dieses Wissen veranlasste Hu und Kollegen zu der Vermutung, dass NAP – insbesondere ein Familienmitglied namens NAP1L2 – auch eine Rolle bei der Steuerung der BMSC-Aktivität spielt. 

Um ihre Theorie zu testen, untersuchte das in China ansässige Forschungsteam die Genexpressionsprofile von BMSC. Genexpression ist der Prozess, bei dem unser Körper genetische Informationen (DNA) in Teile umwandelt, die wir nutzen können, wie zum Beispiel Proteine. Nicht alle unsere Zellen exprimieren jedes Gen gleichzeitig und in den gleichen Mengen – das wäre chaotisch und würde viel Energie verbrauchen. Stattdessen reagieren unsere Zellen auf Signale, um zu entscheiden, wann und wie viel eines Gens sie gleichzeitig exprimieren. Wenn wir älter werden, kann sich die genetische Expression dramatisch verändern, was zu physiologischen Alters- und Krankheitssymptomen führt.

In dieser Studie identifizierten Hu und Kollegen NAP1L2 als ein Gen mit stark erhöhter Expression bei alternden Menschen, Mäusen und Zellen. Sowohl bei älteren Erwachsenen mit Knochenschwund als auch bei 24 Monate alten Mäusen (etwa 70 beim Menschen) korrelierte eine erhöhte NAP1L2-Expression mit einer geringen Knochenmineraldichte und einem Verlust der Knochenstärke. Um sicherzustellen, dass NAP1L2 der zugrunde liegende Grund für diese Korrelationen war, untersuchten sie Mäuse, die kein NAP1L2 exprimierten, und stellten fest, dass sie über ausreichendes Knochenwachstum und eine verzögerte Seneszenz verfügten. Im Gegensatz dazu zeigten Mäuse mit übermäßig exprimiertem NAP1L2 das Gegenteil. 

Sie untersuchten auch, wie sich NAP1L2 auf BMSCs auswirkte. Im Vergleich zu Zellen von gesunden jungen Menschen wiesen BMSCs von älteren Spendern (im Alter von 65 bis 91 Jahren) eine signifikant höhere Expression von NAP1L2 und seneszenzbezogenen Genen auf. Die BMSCs älterer Erwachsener zeigten einen Wachstumsstopp im Zellzyklus, was darauf hindeutet, dass diese Zellen keine knochenbildenden Osteoblasten bilden konnten. Die älteren BMSCs zeigten außerdem eine Häufung von DNA-Schäden und eine geringe Mineralisierung der extrazellulären Matrix – einem komplexen und dynamischen Netzwerk struktureller Stützverbindungen, die die Osteoblastenproduktion induzieren.  

Was verursacht Knochenschwund mit zunehmendem Alter? Ein Blick darauf, wie erschöpfte Stammzellpools zum Knochenabbau führen und wie NMN ihn retten kann

Nmn lindert den altersbedingten Knochenabbau

Von da an fragten sich Hu und Kollegen, ob es eine Möglichkeit gäbe, die knochenabbauenden Eigenschaften von NAP1L2 mithilfe von NMN zu mildern. NMN oder Nicotinamidmononukleotid ist eine Vorstufe von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) – einem lebenswichtigen Molekül, das für die ordnungsgemäße Zellfunktion, Energieproduktion und Regulierung des Alterungsprozesses, einschließlich osteogener Fähigkeiten, notwendig ist.  

Sie fanden heraus, dass die Zugabe von NMN zu den Zellen die NAP1L2-Aktivität deutlich unterdrückte, was DNA-Schäden linderte und das Fortschreiten seneszierender Zellen und deren anschließende entzündliche Schäden verzögerte. Im Wesentlichen rettete der NAD+-Vorläufer die schädlichen Auswirkungen von überexprimiertem NAP1L2 auf das Knochenwachstum und stellte die osteogene Genaktivität wieder her. Allerdings untersuchte das Forschungsteam nicht die Auswirkungen von NMN bei Menschen oder Mäusen, sodass weitere Studien erforderlich sind, um festzustellen, wie es sich im klinischen Umfeld von Knochenschwund auswirken würde. 

Alles in allem zeigen diese Ergebnisse einen engen Zusammenhang zwischen altersbedingtem Knochenschwund und Überexpression von NAP1L2 und dass die Unterdrückung der Aktivität des Gens mit Verbindungen wie NMN sich positiv auf die Knochengesundheit mit zunehmendem Alter auswirken kann. Da die Unfähigkeit von BMSCs, sich richtig zu regenerieren, mit vielen anderen altersbedingten Erkrankungen zusammenhängt, die von neurologischen bis hin zu metabolischen Erkrankungen reichen, legt diese Studie nahe, dass NMN – oder andere Methoden zur Senkung der NAP1L2-Aktivität – eine vielversprechende therapeutische Option zur Unterstützung von mehr als nur Knochen sein könnten Gesundheit. 

Die Autoren kommen in ihrer Arbeit zu dem Schluss: „Der translationale Wert unserer Studie besteht darin, darauf hinzuweisen, dass das Alterungsantagonist-Reagenz Nicotinamidmononukleotid (NMN) eine hemmende Wirkung auf die NAP1L2-Expression hat und so eine theoretische Grundlage für die Behandlung altersbedingter Krankheiten liefert.“ ”

Verweise: 

Hu M, Xing L, Zhang L, et al. NAP1L2 fördert die Seneszenz mesenchymaler Stammzellen und unterdrückt die osteogene Differenzierung. Alternde Zelle. 2022;e13551. doi:10.1111/acel.13551



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